Thérapie génique prometteuse pour l’épilepsie rare
Cibler une variante génétique associée aux convulsions pourrait conduire à un nouveau traitement contre l’épilepsie pharmacorésistante.
Dans une étude récente, une équipe de chercheurs du École de médecine Yong Loo Lin, Université nationale de Singapour (Kent Ridge, Singapour) ont utilisé un oligonucléotide antisens (ASO) spécialisé pour développer une thérapie génique ciblant un ARNm défectueux codant pour une sous-unité de canaux ioniques potassium responsable de l’épilepsie. L’équipe a observé des résultats remarquables dans in vitro des échantillons de cellules et, avec un développement ultérieur, cette thérapie pourrait offrir de l’espoir aux patients atteints de formes rares d’épilepsie ou de mutations génétiques associées.
En 2021, l’équipe de recherche a été approchée par une famille dont le nourrisson était sujet à de multiples crises généralisées, pour lesquelles les traitements standards s’étaient révélés inefficaces. Le panel de gènes d’épilepsie du nourrisson a révélé une mutation faux-sens dans KCNA2qui code le Kv1.2 protéines qui font partie des canaux potassiques voltage-dépendants responsables de la régulation des signaux électriques dans le cerveau. Le nourrisson présentait également des retards de développement, des difficultés d’élocution et une ataxie, ce qui correspond à KCNA2-encéphalopathie épileptique infantile liée, une maladie qui affecte la fonction cérébrale.
Une nouvelle plateforme pourrait améliorer la thérapie CAR-T
Une nouvelle plateforme a été développée pour améliorer l’efficacité de la thérapie CAR-T, avec la capacité d’améliorer potentiellement les résultats pour les patients et de développer des traitements régénératifs émergents.
Des mutations dans le KCNA2 gène peut provoquer un dysfonctionnement des canaux potassiques du cerveau. Hua Huang, qui a dirigé l’étude, a expliqué que « l’épilepsie est associée à des neurones hyper-excitables et le potassium aide à atténuer les niveaux d’excitabilité. Le canal potassique codé par KCNA2 est comme une porte qui contrôle le flux d’ions potassium à la surface des cellules : lorsque le gène est muté, la porte ne fonctionne pas et le potassium ne peut pas être libéré pour contrôler l’activité neuronale, ce qui entraîne l’épilepsie.
Dans leurs efforts pour trouver un traitement pour le patient, les chercheurs ont créé des versions normales et mutées du gène qui code pour une sous-unité constitutive d’un canal potassique voltage-dépendant. Ils ont découvert que la protéine mutée non seulement ne fonctionnait pas d’elle-même, mais perturbait également l’activité de la protéine normale, réduisant ainsi l’activité des canaux potassiques. Compte tenu de la structure complexe des canaux potassiques, les chercheurs ont réalisé qu’il était nécessaire de concevoir un seul médicament à petite molécule pour traiter toutes les combinaisons possibles de canaux provoquées par le KCNA2 la mutation serait difficile. Ils ont donc opté pour une approche différente.
Les chercheurs ont utilisé les ASO Gapmer pour cibler et faire taire spécifiquement l’ARNm muté tout en préservant l’ARNm normal. Dans les premières expériences, les oligonucléotides antisens Gapmer se sont liés plus efficacement à l’ARNm muté, réduisant ainsi les niveaux de protéine défectueuse sans affecter la protéine normale. Cette approche a amélioré la fonction des canaux potassiques dans les cellules exprimant à la fois les protéines normales et mutées et a semblé réduire le risque de convulsions, ce qui s’avère prometteur en tant que thérapie potentielle pour traiter le problème. KCNA2 mutation.
Bien que la recherche en soit encore à ses débuts et nécessite des tests supplémentaires sur des modèles de laboratoire avant de passer aux essais cliniques, les chercheurs sont optimistes quant au fait que cette thérapie pourrait être disponible pour les patients souffrant d’épilepsie causée par des anomalies génétiques dans les canaux ioniques dans les 10 à 20 prochaines années. . « Puisque la thérapie s’est révélée prometteuse en ciblant une mutation génétique spécifique provoquant l’épilepsie, [they] J’espère éventuellement pouvoir proposer de nouvelles options de traitement pour les patients souffrant de cette maladie et d’autres mutations génétiques similaires », selon le co-auteur Soong Tuck Wah.
