Les protéines du LCR détectent les porteurs de mutations de la maladie d’Alzheimer des décennies avant les symptômes

27 septembre 2024

Bien avant que les porteurs de mutations autosomiques dominantes de la MA ne remarquent les premiers signes de perte de mémoire, des changements dans leur cerveau sont en cours au niveau des protéines. Dans une étude publiée le 26 septembre dans Cell, des scientifiques dirigés par Carlos Cruchaga de l’Université Washington de Saint-Louis apportent un soutien supplémentaire à ce concept.

En mesurant plus de 6 000 protéines dans le liquide céphalo-rachidien des participants au réseau Dominantly Inherited Alzheimer’s Network (DIAN), les chercheurs ont identifié 137 signes avant-coureurs de la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer. Une douzaine d’entre eux ont changé avant même les biomarqueurs conventionnels de la maladie d’Alzheimer, Aβ ou p-tau. Ensemble, six d’entre eux prédisaient mieux le statut de porteur de mutation d’une personne. Notamment, les 137 étaient également significativement asymétriques dans le LCR des personnes atteintes de MA sporadique, ce qui suggère que les résultats s’appliquent au-delà des formes familiales les plus déterministes.

Alzforum a couvert les résultats lors de leur lancement dans une prépublication de medRxiv plus tôt cette année (actualités de février 2024). Depuis lors, les chercheurs ont réanalysé leurs découvertes protéomiques avec de nouvelles méthodes statistiques et les ont reproduites à l’aide d’autres techniques protéomiques. Poursuivez votre lecture pour découvrir quelques points saillants des résultats mis à jour.

Les co-premiers auteurs Yuanyuan Shen et Jigyasha Timsina ont utilisé la plateforme protéomique Somascan pour mesurer 6 163 protéines dans le LCR de 286 porteurs de mutations et 184 non-porteurs. Les chercheurs ont placé chaque participant le long d’une trajectoire pseudo-temporelle de progression de la maladie, en utilisant les années estimées à partir du début (EYO) comme échelle de temps. Ils ont divisé les échantillons en cohortes de découverte et de réplication, identifiant finalement 137 protéines qui distinguaient les porteurs des non-porteurs à un moment donné de la trajectoire. Dans l’expérience LOAD, la concentration de chacun des 137 était soit supérieure, soit inférieure dans le LCR de 848 personnes atteintes de MA sporadique confirmée par un biomarqueur, par rapport à 915 témoins sains.

Trifecta de Trouble. À mesure qu’un porteur de mutation s’approche de l’EYO, trois phases de modifications protéomiques du LCR se déroulent, chacune marquée par des voies biologiques distinctes. [Courtesy of Shen at al., Cell, 2024.]

Les changements suggèrent que plusieurs voies biologiques sont successivement impliquées. Cela se déroulerait en trois phases à mesure que les participants approchent de leur EYO : une étape précoce marquée par des modifications des réponses au stress, du métabolisme du glutamate et des lésions mitochondriales des neurones ; un stade intermédiaire comportant des protéines d’apoptose ; et un stade présymptomatique tardif, lorsque les protéines microgliales et de communication cellulaire commencent à se détériorer.

Alors que p-tau, tau total et Aβ42 ont changé respectivement 17, 12 et 11 ans avant EYO, 12 autres protéines ont changé encore plus tôt. Il s’agissait notamment de la protéine de matrice extracellulaire SMOC1 à 31 ans, suivie de DNAJB9 à 26 ans et de SMOC2 à 20 ans avant EYO.

L’une de ces protéines pourrait-elle prédire le statut de porteur de mutation ? En utilisant une approche d’apprentissage automatique et en séparant la cohorte en échantillons de formation et de test, les scientifiques ont identifié un groupe de six personnes qui ont fait le travail. Il s’agit de GFAP, NPTX2, PEA15, SMOC1, SMOC2 et TNFRSF1B. Avec une précision de 91 pour cent, ce groupe possédait un pouvoir prédictif plus fort que n’importe quel marqueur AD classique, dont aucun n’atteignait 80 pour cent.

Les chercheurs ont testé ce panel prédictif en utilisant d’autres méthodes protéomiques. En utilisant O-link, une technique quantitative basée sur les anticorps, ils ont pu mesurer tout sauf PEA15. Les cinq protéines restantes ont prédit le statut de porteur de mutation avec une précision de 83,7 pour cent et ont fait la distinction entre les porteurs présymptomatiques et symptomatiques avec une précision de 87,9 pour cent. Trois des protéines – SMOC1, GFAP et NPTX2 – sont incluses dans la plateforme CNS Nulisa d’Alamar, une nouvelle technique qui utilise des étiquettes d’acide nucléique pour amplifier les signaux d’anticorps et détecter des quantités infimes de protéines (actualités de la conférence d’août 2024). Même avec seulement ces trois protéines, les mesures Nulisa ont permis d’identifier les porteurs de mutations et leur état clinique, avec une précision de 78,1 et 87,6 %, respectivement. — Jessica Shugart