La cartographie des mutations montre que les erreurs de localisation des protéines sont une cause fréquente de maladie

Une équipe internationale dirigée par des chercheurs de l’Université de Toronto et du Broad Institute du MIT et de Harvard a rassemblé la première carte à grande échelle accessible au public pour montrer l’impact des mutations sur l’endroit où les protéines se retrouvent dans la cellule.

L’équipe a développé une plateforme d’imagerie à haut débit pour évaluer l’influence de près de 3 500 mutations sur la localisation des protéines. Ils ont découvert qu’environ une mutation pathogène sur six conduisait les protéines à se retrouver au mauvais endroit dans la cellule.

« Les progrès technologiques dans le séquençage génétique ont permis aux chercheurs d’identifier des milliers de mutations protéiques responsables de maladies », a déclaré Jessica Lacoste, co-auteure principale de l’étude et boursière postdoctorale au Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research de l’Université de Toronto.

« Nous sommes désormais en mesure d’identifier ces mutations chez les patients en clinique, mais nous n’avons aucune idée de leurs conséquences sur les processus cellulaires. Cette étude visait à contribuer à combler ce manque de connaissances. »

L’étude a été publié récemment dans le journal Cellule.

Les mutations génétiques peuvent affecter les protéines produites dans la cellule de plusieurs manières. Par exemple, ils peuvent réduire leur stabilité globale en altérant leur capacité à se replier, en modifiant leurs interactions avec d’autres protéines ou en perturbant leur mouvement vers diverses régions de la cellule.

Si les deux premiers effets ont été assez bien étudiés, on en sait beaucoup moins sur le troisième. Améliorer notre compréhension de l’impact des mutations sur la localisation des protéines est essentiel pour élucider le rôle critique de ce dysfonctionnement dans un large éventail de maladies humaines.

L’équipe de recherche a utilisé un microscope puissant – ainsi qu’une analyse informatique pour combler les lacunes de leur analyse visuelle – pour comparer les voyages cellulaires effectués par les protéines mutées à ceux effectués par les protéines ordinaires. Grâce à ces méthodes, ils ont appris que les erreurs de localisation se produisent beaucoup plus fréquemment qu’on ne le pensait auparavant.

Les chercheurs s’attendaient à ce que les protéines se trouvent au mauvais endroit en raison de perturbations dans leurs interactions avec d’autres protéines ou dans les signaux de trafic qui les guideraient normalement vers le bon emplacement. Ils ont été surpris d’apprendre que les principales causes du déplacement des protéines étaient en fait une rupture de la stabilité des protéines et la perte de leur capacité à s’intégrer dans les membranes.

« Nous avons créé la première carte à grande échelle pour visualiser l’impact des mutations sur la localisation des protéines dans la cellule », a déclaré Mikko Taipale, co-chercheur principal de l’étude et professeur de génétique moléculaire au Donnelly Center et à Temerty de l’Université de Toronto. Faculté de médecine.

« Personne d’autre n’a étudié l’impact des mutations faux-sens pathogènes à une échelle comme celle-ci, où nous avons suivi le mouvement des protéines vers différents organites. Les modèles de mauvaise localisation que nous avons observés aident à expliquer la gravité de la maladie causée par certaines mutations et à améliorer notre compréhension de mutations moins étudiées.

Bien que la mauvaise localisation des protéines ne soit pas comprise au même degré que la perte générale de stabilité des protéines ou l’altération des interactions avec d’autres protéines, elle se produit presque aussi souvent. La mutation la plus souvent liée à la mucoviscidose fait que la protéine affectée se retrouve dans le réticulum endoplasmique de la cellule, où elle reste au lieu de se déplacer vers son emplacement correct à la surface cellulaire.

Des thérapies médicamenteuses favorisant le bon trafic de la protéine mutante sont actuellement utilisées en clinique pour résoudre ce problème et améliorer les symptômes des patients.

« Nous avons mis à disposition notre base de données sur la mauvaise localisation des protéines en tant que ressource complète pouvant être utilisée par d’autres chercheurs pour élargir nos connaissances collectives sur les effets de la variation génétique sur les maladies humaines », a déclaré Anne Carpenter, co-chercheuse principale de l’étude et chercheuse principale. directeur de la plateforme d’imagerie au Broad Institute.

« Une application particulièrement utile de ces données serait d’identifier des composés qui pourraient aider les protéines mutantes à se localiser correctement pour traiter des maladies rares. »