L’IA découvre des variantes d’ADN liées à des troubles psychiatriques

Résumé: Les chercheurs ont développé un algorithme d’IA, ARC-SV, pour détecter des variantes structurelles complexes du génome humain que les méthodes précédentes avaient manquées. En analysant plus de 4 000 génomes, les chercheurs ont découvert des milliers de variantes complexes, dont beaucoup affectent des gènes liés au cerveau et sont liées à la schizophrénie et au trouble bipolaire.

Ces variations, souvent situées dans des régions essentielles au fonctionnement du cerveau, influencent la manière dont les gènes sont exprimés, fournissant ainsi un aperçu du risque de maladie psychiatrique. Cette avancée ouvre la voie à une compréhension plus approfondie des troubles psychiatriques et à de nouvelles approches thérapeutiques.

Faits clés:

• L’algorithme d’IA ARC-SV a identifié plus de 8 000 variantes complexes d’ADN.
• Des variantes ont été trouvées dans des gènes liés au cerveau et liées à la schizophrénie et au trouble bipolaire.
• Cette méthode améliore la compréhension des influences génétiques sur les troubles psychiatriques.

Source: Stanford

Les 3 milliards de paires de bases qui constituent le génome humain – les pièces du puzzle correspondant, l’adénine s’appariant à la thymine et la cytosine à la guanine – ne sont pas seulement le manuel d’instructions du corps.

Les réarrangements dans l’ordre de ces paires de bases sont des marqueurs des origines des maladies et de notre histoire évolutive. Ils peuvent être simples, lorsqu’une poignée de paires de bases changent de place. Ils peuvent également être complexes, par exemple lorsqu’une étendue de dizaines de milliers de paires de bases s’inverse et qu’il manque plusieurs sections.

Les techniques de pointe actuelles pour lire le génome, appelées séquençage du génome entier, conviennent pour trouver des variations simples, mais elles ne suffisent pas lorsqu’il s’agit de trouver des variations structurelles complexes.

Aujourd’hui, une nouvelle étude menée par Stanford Medicine a développé une méthode basée sur l’intelligence artificielle capable d’identifier des variantes structurelles complexes à partir des données de séquençage du génome entier.

L’étude, publiée le 30 septembre dans Cellulea créé un catalogue de variantes structurelles complexes utilisant plus de 4 000 génomes humains du monde entier. Ces variantes apparaissent souvent dans les gènes régissant le cerveau et ont été trouvées dans des régions du génome liées à l’évolution humaine.

Les chercheurs ont également montré que certaines des variantes structurelles complexes affectaient la façon dont les instructions contenues dans les gènes liés au cerveau étaient lues dans le cerveau des personnes ayant reçu un diagnostic de schizophrénie ou de trouble bipolaire.

« Ce travail constitue une avancée majeure dans la compréhension des bases génétiques et moléculaires des troubles psychiatriques et suggère que les maladies liées au cerveau et, en général, les troubles qui ont une forte composante génétique devraient faire l’objet d’une analyse complexe des variantes structurelles », a déclaré l’auteur principal de l’étude. étudient Alexander Urban, Ph.D., professeur agrégé de psychiatrie et de sciences du comportement, ainsi que de génétique.

« Toute séquence du génome devrait être analysée via ce nouvel algorithme ; cela nous permettra de découvrir des réponses importantes dans les données qui sont actuellement ignorées.

Urban et Wing Wong, Ph.D., professeur de sciences et de santé humaine Goldman Sachs de la famille Stephen R. Pierce et professeur de statistiques et de science des données biomédicales, étaient co-auteurs principaux.

Le génome en grand angle

Presque toutes les variations découvertes jusqu’à présent dans le génome humain sont simples. Mais les résultats du nouvel algorithme ont montré que chaque génome présente également entre 80 et 100 variations structurelles complexes.

« Rechercher uniquement des variations simples, c’est comme relire un manuscrit de livre et rechercher exclusivement des fautes de frappe qui modifient des lettres individuelles », a déclaré Urban.

« Vous négligez des mots qui sont brouillés, dupliqués ou dans le mauvais ordre ; vous risquez même de ne pas remarquer qu’un demi-chapitre a disparu. Toutes ces choses doivent être saisies avant que le manuscrit ne soit envoyé à l’imprimerie.

L’algorithme de reconstruction automatisée de variantes structurelles complexes, ARC-SV en abrégé, détecte toutes sortes de réarrangements d’ADN et a un taux de précision de 95 % dans la recherche de variantes structurelles complexes.

L’algorithme utilise un modèle d’IA et a été formé sur des dizaines de génomes humains complets, appelés pangénomes, provenant de personnes d’ascendance diversifiée.

L’algorithme a trouvé plus de 8 000 variantes structurelles complexes distinctes, dont la longueur variait entre 200 et 100 000 paires de bases. De nombreuses variantes étaient localisées dans des régions du génome qui régulent le développement et le fonctionnement du cerveau.

Les chercheurs ont examiné de plus près si ces variantes étaient associées à une maladie psychiatrique.

Génétique et maladies psychiatriques

La capacité de trouver et d’étudier facilement des variations structurelles complexes pourrait aider à expliquer quelles altérations du génome conduisent à des maladies psychiatriques héréditaires. L’étude a examiné deux de ces maladies, la schizophrénie et le trouble bipolaire.

Les études d’association pangénomique, appelées GWAS, ont identifié de nombreux emplacements du génome qui comportent un risque de diagnostic de maladie psychiatrique. Mais les résultats du GWAS ne parviennent pas à expliquer le risque génétique avec suffisamment de détails pour pouvoir agir en conséquence.

« Nous avons fait des progrès incroyables dans l’identification des composants génétiques des maladies psychiatriques, mais il manque encore quelque chose d’important », a déclaré Urban.

« Les résultats du GWAS nous indiquent où se situent dans le génome certains changements d’ADN liés à un trouble. Mais les informations de GWAS sont quelque peu vagues. C’est comme savoir qu’il y a des erreurs quelque part aux pages 118, 237 et 304 d’un livre. Mais nous ne savons pas de quel type d’erreurs il s’agit ni de quels mots il s’agit.

Urban a expliqué que même si les résultats de GWAS pourraient inciter les chercheurs à rechercher quelque chose qui ne va pas à la page 118, connaître la séquence de variantes structurelles complexes revient à avoir un surligneur jaune sur la phrase réelle de 10 mots de cette page qui contient un mot brouillé et un autre mot dupliqué.

«C’est exactement cela», dit-il.

Les chercheurs ont testé les résultats de l’algorithme ARC-SV. Ils ont utilisé des séquences du génome entier combinées à des mesures de l’expression génique de plus de 100 échantillons de tissus cérébraux post-mortem provenant d’individus en bonne santé et de personnes ayant reçu un diagnostic de schizophrénie ou de trouble bipolaire pour étudier les variations structurelles complexes.

Les variantes avaient tendance à être situées à proximité ou chevauchaient des emplacements GWAS connus pour être associés au risque de développer une schizophrénie ou un trouble bipolaire.

Les variantes structurelles complexes ont également affecté la façon dont les gènes voisins étaient exprimés, modifiant la lecture des instructions contenues dans l’ADN, ce qui suggère que les variantes pourraient contribuer à la maladie.

« L’identification et l’étude de variantes structurelles complexes nous permettront de mieux comprendre la façon dont l’ADN peut varier et fourniront des indices moléculaires qui permettront de cartographier la trajectoire de la fonction biologique qui mène à la maladie et au traitement de la maladie », a déclaré Bo Zhou, Ph. .D., professeur en psychiatrie et sciences du comportement et premier auteur de l’étude.

À propos de cette actualité sur la recherche en IA, génétique et santé mentale

Auteur: Kimberlée D’Ardenne
Source: Stanford
Contact: Kimberlee D’Ardenne – Stanford
Image: L’image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre.
« Détection et analyse de variations structurelles complexes dans les génomes humains à travers les populations et dans les cerveaux de donneurs souffrant de troubles psychiatriques» de Bo Zhou et al. Cellule

Abstrait

Détection et analyse de variations structurelles complexes dans les génomes humains à travers les populations et dans les cerveaux de donneurs souffrant de troubles psychiatriques

Les variations structurelles complexes (cxSV) sont souvent négligées dans les analyses du génome en raison de problèmes de détection. Nous avons développé ARC-SV, une méthode probabiliste basée sur l’apprentissage automatique qui permet une détection et une reconstruction précises des cxSV à partir d’ensembles de données standard.

En appliquant l’ARC-SV à 4 262 génomes représentant toutes les populations continentales, nous avons identifié les cxSV comme une source importante de variation génétique humaine naturelle. Les cxSV rares ont tendance à apparaître dans des gènes et des locus neuronaux qui ont subi une évolution rapide spécifique à l’homme, y compris ceux régulant la corticogenèse.

En effectuant des analyses multiomiques à noyau unique dans des cerveaux post-mortem, nous avons découvert des cxSV associés à une expression différentielle des gènes et à l’accessibilité de la chromatine dans diverses régions du cerveau et types de cellules.

De plus, les cxSV détectés dans les cerveaux des cas psychiatriques sont enrichis pour être liés aux allèles psychiatriques à risque GWAS détectés dans les mêmes cerveaux.

De plus, notre analyse a révélé une diminution significative de l’expression des gènes cxSV spécifiques à la région cérébrale et au type de cellule, en particulier pour les cas psychiatriques, impliquant les cxSV dans l’étiologie moléculaire des troubles neuropsychiatriques majeurs.