Une étude révèle les facteurs biologiques des protéines plasmatiques, offrant ainsi de nouvelles perspectives sur les biomarqueurs de maladies et la découverte de médicaments

Une nouvelle étude cartographie les influences biologiques sur des milliers de protéines plasmatiques, révélant des biomarqueurs potentiels de maladies et des cibles médicamenteuses, laissant espérer des traitements plus précis et personnalisés.

Étude: Cartographie des influences biologiques sur le protéome plasmatique humain au-delà du génome. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock

Dans une étude récente publiée dans la revue Métabolisme naturel, les chercheurs ont exploité une approche phénomique génomique profonde intégrée pour cartographier les influences biologiques basées sur les données (modifiables et non modifiables) influençant les niveaux de 4 775 protéines plasmatiques. L’étude a été réalisée sur plus de 8 000 participants de l’étude Fenland, avec un sous-ensemble d’expériences et d’analyses (en particulier, les protéines comme biomarqueurs de la maladie) menées sur une cohorte de l’étude prospective européenne sur le cancer (EPIC) Norfolk.

Les résultats de l’étude ont révélé que même si la variance de la majorité (n = 3 242) du protéome plasmatique humain s’explique mieux par des facteurs non modifiables (âge, sexe et génétique), une grande partie dudit protéome peut être expliquée par des associations biologiquement significatives. (n = 1 737). Notamment, chaque cible protéique s’est avérée expliquée par entre quatre et 56 caractéristiques. Certaines protéines ont montré de fortes associations avec des facteurs spécifiques non modifiables, tels que l’influence génétique, expliquant jusqu’à 74,27 % de leur variance, tandis que d’autres, comme la protéine C-réactive, étaient significativement influencées par des facteurs modifiables comme l’inflammation (jusqu’à 68,34 %). Ceux associés à l’un des rares facteurs de risque constituent des candidats idéaux pour le dépistage de la maladie, tandis que ceux associés à de nombreux biomarqueurs potentiels de la santé holistique. De plus, l’utilisation de la randomisation mendélienne dans l’étude a révélé plusieurs relations causales entre les taux de protéines plasmatiques et les maladies, telles que l’association d’une fonction rénale réduite avec des maladies cardiovasculaires via la protéine COL6A3. En outre, près de 600 protéines ont été identifiées comme cibles médicamenteuses.

Arrière-plan

« Protéines » est un terme générique désignant un groupe de grandes biomolécules complexes essentielles à la plupart des fonctions vitales. Ils peuvent servir de support structurel, de catalyseurs biochimiques, d’hormones, d’enzymes, d’éléments constitutifs de macromolécules plus complexes et même d’initiateurs de la mort cellulaire. Bien qu’elles représentent la classe la plus vaste de biomolécules pour la découverte de médicaments, le profilage protéomique systématique et à large capture à l’échelle de la population reste limité.

Les progrès du génie biomédical ont récemment permis l’identification et la caractérisation de milliers de protéines véhiculées par le sang. Malheureusement, la relative nouveauté du domaine, exacerbée par la faible proportion de protéines dans le sang (estimée à environ 10 %), a pour conséquence que les origines et les objectifs de la plupart du protéome humain restent inconnus. Les recherches antérieures sur le protéome plasmatique humain se limitaient principalement à une seule protéine ou, tout au plus, à une classe de protéines similaires.

Compte tenu de la fréquence croissante des essais cliniques associés aux protéines (dépistage de maladies et découverte de médicaments), une compréhension de base des facteurs modifiables et non modifiables influençant le protéome humain et des résultats biologiques de ces influences est impérative. L’étude actuelle comble cette lacune en intégrant systématiquement les données génomiques aux données phénomiques pour cartographier les influences sur les taux de protéines plasmatiques, fournissant ainsi un cadre complet pour les recherches futures.

À propos de l’étude

La présente étude exploite une approche de test basée sur les aptamères pour identifier et mesurer les protéines plasmatiques humaines. Elle évalue ensuite les contributions relatives de facteurs de risque modifiables (alimentation, mode de vie), de caractéristiques non modifiables (âge, sexe, génétique) et de facteurs techniques tels que la manipulation des échantillons et les procédures de mesure sur ces protéines (expression, modifications post-traductionnelles).

Les données de l’étude ont été obtenues à partir de l’étude Fenland à long terme portant sur plus de 12 000 adultes du Royaume-Uni (Royaume-Uni) nés entre 1950 et 1975. La collecte de données comprenait des échantillons de sang (pour les évaluations métaboliques), des informations fournies par les participants sur leurs habitudes alimentaires, leur état de santé général et leur mode de vie. , mesures de base objectives du bien-être clinique (aptitude cardiorespiratoire, indice de masse corporelle [BMI]activité physique et composition corporelle) et anthropométrie. De plus, la masse grasse (abdominale viscérale, sous-cutanée) a été estimée à l’aide d’une analyse par absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEXA) et la santé du foie (stéatose hépatique) via des échographies abdominales.

Les procédures expérimentales comprenaient le génotypage (à l’aide du réseau Affymetrix UK Biobank Axiom), le profilage protéomique (à l’aide de la plateforme aptamère SomaScan v4), le calcul des scores de risque génétique pondérés (GRS) et l’approximation et projection uniformes du collecteur (UMAP) pour visualiser toute structure sous-jacente dans le explications des variations des modèles de protéome observés.

Les facteurs génétiques/héréditaires ont été calculés à l’aide de matrices de relations génétiques basées sur le polymorphisme mononucléotidique (SNP). Pour tenir compte de l’influence des facteurs techniques sur les taux de protéines plasmatiques, ceux-ci ont été systématiquement exclus de l’analyse, fournissant ainsi des interprétations biologiques plus précises de la variation du protéome. Les protéines ayant un potentiel de découverte de médicaments ont été annotées à l’aide de l’ensemble de données d’expression tissulaire de l’Atlas des protéines humaines (HPA). Enfin, les relations causales entre les protéines et leur principal contributeur biologique ont été estimées à l’aide d’une analyse de randomisation mendélienne (MR) et les associations de risque de maladie à l’aide d’une analyse de survie.

Résultats de l’étude

Sur les 12 435 adultes inscrits à l’étude Fenland, 8 350 répondaient aux critères d’inclusion (pas de grossesse, de maladie en phase terminale ou de handicap physique) et ont été inclus dans l’analyse. L’étude a utilisé 4 979 aptamères pour identifier et mesurer 4 775 protéines plasmatiques. Notamment, chaque protéine pourrait être expliquée par 4 à 56 (médiane 25) caractéristiques dans les sphères modifiables, non modifiables et techniques. Étant donné que les facteurs techniques dépassent le cadre de cette étude, ils ont été régressés pour une analyse en aval.

L’analyse UMAP a révélé que des facteurs non modifiables (n = 3 242 protéines) pourraient expliquer la plupart des variations du protéome à médiation biologique, tandis que des facteurs modifiables en expliquaient 1 737. Par exemple, des facteurs génétiques expliquent jusqu’à 77,3 % de la variance de certaines protéines comme la neurexine 1. Il a été démontré que des facteurs modifiables tels que l’inflammation chronique et le tabagisme expliquent la variance de protéines spécifiques, bien qu’en moyenne, ils représentent une plus petite proportion de la variation globale du protéome. (0,10 % à 0,29 %). Le sexe (0,55 % à 60,22 %) et les facteurs génétiques (3,10 % à 74,27 %) ont montré les associations les plus fortes. Notamment, certaines protéines n’ont été expliquées que par un seul facteur parmi quelques autres, soulignant leur importance en tant que biomarqueurs pour le dépistage des maladies. Celles-ci correspondaient à des associations protéines-maladies significatives, notamment le diabète de type 2 (DT2), la maladie artérielle périphérique (MAP), la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), la maladie du foie et la mortalité toutes causes confondues.

« En revanche, des facteurs putatifs modifiables tels que l’inflammation chronique de bas grade (CRP expliquant jusqu’à 68,34 % de la variation), la fonction hépatique (alanine transaminase (ALT) expliquant jusqu’à 56,66 % de la variation), la fonction rénale (taux de filtration glomérulaire estimé ( DFGe) expliquant jusqu’à 12,79 % de la variation) et le statut tabagique actuel (expliquant jusqu’à 39,98 % de la variation) expliquaient la variation des taux plasmatiques de la plupart des protéines, mais expliquaient en moyenne une proportion relativement faible (variance médiane expliquée entre 0,10 % et 0,29 % ).”

Dans l’ensemble, le protéome « ​​modifiable » s’est révélé représenter environ 14 % du protéome plasmatique humain. Ces résultats suggèrent que les choix de mode de vie, tels que le tabagisme, l’alimentation et l’activité physique, peuvent avoir un impact significatif sur les taux de protéines plasmatiques et donner un aperçu des mécanismes biologiques qui modulent le risque de maladie. Il a été démontré que les choix de mode de vie (par exemple, le tabagisme), les régimes alimentaires et les comportements liés à la santé (par exemple, l’activité physique) ont un impact profond sur le protéome plasmatique.

Conclusions

La présente étude utilise une approche protéomique approfondie pour démêler la variation substantielle du protéome dans le plasma humain et identifier leurs associations de risques. L’étude a révélé 4 775 protéines représentant une variation due à des facteurs modifiables (par exemple, régime alimentaire, mode de vie), non modifiables (par exemple, âge, sexe) et techniques (méthodologie).

Certaines protéines ont été identifiées comme ayant peu de facteurs déterminants, soulignant leur importance en tant que biomarqueurs de la santé globale et pour le dépistage de maladies spécifiques. D’autres se sont avérés avoir de multiples déterminants, soulignant leur potentiel dans la découverte de médicaments pour une gamme de maladies. De plus, l’analyse causale utilisant la randomisation mendélienne a fourni des preuves de voies potentielles à l’origine de maladies, aidant à affiner l’interprétation biologique de ces protéines et offrant des opportunités d’interventions ciblées.

Ces résultats apportent une clarté sans précédent sur les facteurs biologiques qui sous-tendent la variation du protéome et fournissent aux cliniciens et aux universitaires un cadre pour les futures investigations protéomiques humaines. En contrôlant les variations techniques et en cartographiant les influences multifactorielles sur le protéome, l’étude jette les bases de l’intégration de la protéomique dans la pratique clinique pour le dépistage des maladies et le développement de médicaments.

Deux nouveaux rapports indépendants montrent que ces évaluations protéomiques peuvent être utilisées pour établir la causalité de la maladie !https://t.co/gF49kejo2O @NatMétabolisme https://t.co/y3E16Yr3ng @NatureCVR https://t.co/2SC1lbGFWf pic.twitter.com/6V6uBLm45P

– Éric Topol (@EricTopol) 26 septembre 2024