Le médicament psychédélique DOI active des neurones spécifiques du cerveau pour soulager l’anxiété

Dans une nouvelle étude publiée dans Neuronedes chercheurs ont découvert comment le médicament psychédélique peu connu DOI (2,5-diméthoxy-4-iodoamphétamine) peut réduire l’anxiété en activant un groupe spécifique de neurones dans le cerveau. Dans des expériences menées sur des souris et des rats, le médicament a réduit les comportements anxieux en stimulant un ensemble de neurones dans l’hippocampe ventral, une région associée à l’émotion et à la mémoire. Ces résultats offrent des informations clés sur la manière dont les psychédéliques pourraient influencer le cerveau et pourraient éclairer les futurs traitements contre l’anxiété.

Les chercheurs ont mené cette étude pour explorer les mécanismes neuronaux par lesquels les psychédéliques réduisent l’anxiété, en s’appuyant sur des recherches existantes qui ont montré les effets thérapeutiques potentiels de médicaments comme le LSD et la psilocybine. Alors que des études antérieures indiquaient que les psychédéliques sérotoninergiques pouvaient réduire l’anxiété, les circuits cérébraux spécifiques impliqués n’avaient pas été clairement identifiés.

En se concentrant sur le DOI, un psychédélique connu pour se lier fortement aux récepteurs de la sérotonine, les chercheurs ont cherché à identifier les régions cérébrales exactes et l’activité neuronale responsables des effets anxiolytiques du médicament. Ce travail est particulièrement pertinent car les troubles anxieux sont répandus et souvent difficiles à traiter, et comprendre comment les psychédéliques interagissent avec le cerveau pourrait conduire à des thérapies plus efficaces.

« Le système sérotoninergique est connu pour être impliqué dans la régulation des troubles liés à l’humeur. Le fait que les psychédéliques modulent ce système de neurotransmetteurs est vraiment intriguant », a déclaré l’auteur de l’étude Praachi Tiwari, chercheur postdoctoral au Centre de recherche sur les psychédéliques et la conscience de l’Université Johns Hopkins.

« Il n’y avait pratiquement aucune étude qui tentait de comprendre le circuit neuronal qui sous-tend le mécanisme d’action des psychédéliques dans des troubles neuropsychiatriques spécifiques. Cela a piqué notre intérêt et nous voulions spécifiquement comprendre si le DOI psychédélique sérotoninergique, qui a une forte affinité pour le récepteur de la sérotonine-2A (qui semble être impliqué dans la réponse hallucinogène des psychédéliques), pouvait affecter un comportement de type anxieux chez les rongeurs, et si oui, quel est le circuit neuronal sous-jacent à travers lequel cette réponse comportementale est pilotée.

Pour étudier comment le DOI affecte les comportements anxieux, les chercheurs ont mené des expériences sur des rats et des souris. Ils ont d’abord injecté du DOI aux animaux, puis ont observé leur comportement à l’aide de tests standard d’anxiété, tels que le test du labyrinthe surélevé et du test en champ ouvert. Ces tests évaluent le temps que les animaux passent dans des espaces ouverts potentiellement anxiogènes, ce qui donne une indication de leur niveau d’anxiété. Les animaux ayant reçu du DOI ont montré un comportement anxieux réduit, passant plus de temps dans les bras ouverts du labyrinthe ou au centre du champ ouvert, ce qui suggère que le médicament avait un effet calmant.

Tiwari et ses collègues ont ensuite utilisé diverses techniques pour comprendre l’activité neuronale à l’origine de ces changements de comportement. Ils ont spécifiquement ciblé l’hippocampe ventral, une région cérébrale qui joue un rôle clé dans le traitement des émotions et qui a été impliquée dans l’anxiété. Pour confirmer l’implication de cette région cérébrale, ils ont injecté du DOI directement dans l’hippocampe ventral et ont constaté qu’il réduisait l’anxiété chez les animaux, un peu comme lorsqu’il était administré par voie systémique. Cela a identifié l’hippocampe ventral comme un site d’action clé du médicament.

Les chercheurs ont voulu aller plus loin et comprendre exactement quels types de neurones de l’hippocampe ventral étaient responsables des effets du médicament. En utilisant des méthodes sophistiquées, notamment l’électrophysiologie et l’optogénétique, ils ont découvert que le DOI active principalement un groupe spécifique de neurones appelés interneurones à parvalbumine positive à augmentation rapide. Ces interneurones sont connus pour jouer un rôle crucial dans le contrôle de l’activité des neurones voisins en inhibant leur déclenchement. Dans ce cas, l’activation de ces neurones inhibiteurs par le DOI a probablement calmé les autres neurones de la région, entraînant une réduction de l’anxiété.

En plus de ces découvertes, les chercheurs ont exploré le rôle d’un récepteur de sérotonine spécifique, connu sous le nom de récepteur de sérotonine-2A, impliqué dans les effets de nombreux psychédéliques. Ils ont découvert que ce récepteur est fortement exprimé dans un type particulier de neurone de l’hippocampe ventral appelé interneurones à pointe rapide. Ces interneurones jouent un rôle clé dans le contrôle de l’activité des autres neurones de la région, contribuant ainsi à maintenir l’équilibre des circuits cérébraux.

Pour confirmer l’implication des récepteurs 5-HT2A dans les effets anxieux du DOI, les chercheurs ont utilisé une approche en deux parties. Premièrement, ils ont bloqué sélectivement ces récepteurs à l’aide d’un médicament appelé MDL100907, qui cible et empêche spécifiquement l’activation des récepteurs de la sérotonine-2A. Lorsque les récepteurs étaient bloqués, le DOI n’avait plus son effet calmant sur les animaux, démontrant que ces récepteurs sont essentiels à la capacité du médicament à réduire l’anxiété.

Ensuite, les chercheurs ont utilisé une technique génétique pour restaurer les récepteurs de la sérotonine-2A chez des souris génétiquement modifiées pour en être dépourvues. En injectant un virus porteur du matériel génétique nécessaire directement dans l’hippocampe ventral, ils ont pu réactiver les récepteurs 5-HT2A spécifiquement dans les interneurones à pointe rapide. Lorsque ces récepteurs ont été restaurés, les effets calmants du DOI ont également été rétablis, prouvant ainsi le rôle crucial de ces récepteurs dans la réduction de l’anxiété.

L’un des aspects les plus intrigants de l’étude est que la réduction de l’anxiété induite par le DOI ne semble pas être liée aux effets hallucinogènes souvent associés aux psychédéliques. Tiwari et ses collègues ont découvert que même si le DOI activait les neurones de l’hippocampe ventral, il ne déclenchait pas la réponse de contraction de la tête, un marqueur comportemental chez les rongeurs associé aux hallucinations induites par les psychédéliques. Cela suggère que les circuits cérébraux impliqués dans la réduction de l’anxiété sont distincts de ceux qui provoquent des hallucinations, ce qui laisse penser que de futurs médicaments pourraient être conçus pour cibler l’anxiété sans provoquer d’hallucinations.

« La principale découverte est qu’il semble y avoir un circuit neuronal discret impliqué dans le déclin aigu des comportements anxieux évoqué par les psychédéliques », a déclaré Tiwari. PsyPost. « Ce circuit neuronal ne semble pas chevaucher les circuits qui pourraient potentiellement conduire à la réponse de type hallucinogène chez les rongeurs, ni même au comportement lié à la locomotion. Cela permet de mieux comprendre comment des médicaments thérapeutiques potentiels peuvent être conçus pour cibler des aspects spécifiques de la réponse comportementale et donne des informations fondamentales sur le fonctionnement du cerveau en ce qui concerne les réponses aux mesures de tâches basées sur l’anxiété.

Bien que l’étude fournisse des informations précieuses, elle présente également certaines limites. D’une part, la recherche a été menée sur des modèles animaux, on ne sait donc pas exactement dans quelle mesure ces résultats se traduiront directement par les humains. Alors que l’hippocampe ventral des rongeurs est impliqué dans le traitement des émotions, l’anxiété humaine est plus complexe et implique plusieurs régions du cerveau. De plus, l’étude n’a porté que sur les effets aigus du DOI, on ne sait donc pas si les effets anti-anxiété du médicament persisteraient avec une utilisation à long terme ou comment il pourrait interagir avec des problèmes d’anxiété chronique.

« Nous ne pouvons pas exclure la possibilité qu’il puisse y avoir d’autres régions du cerveau qui agissent indépendamment ou en tandem avec l’hippocampe ventral pour provoquer une diminution de la réponse de type anxiété lors d’une action aiguë du DOI », a noté Tiwari. « Nous ne pouvons pas non plus commenter les conséquences comportementales de l’action chronique du DOI sur un comportement de type anxieux. Ce sont des questions ouvertes et nécessitent une enquête plus approfondie.

Des recherches futures pourraient déterminer si les effets observés dans cette étude sont applicables à d’autres psychédéliques, tels que le LSD et la psilocybine, qui peuvent agir sur différents récepteurs de sérotonine ou régions du cerveau. De plus, les chercheurs souhaitent étudier le potentiel d’effets thérapeutiques à long terme, en particulier chez les personnes souffrant de troubles anxieux liés au stress.

Comprendre comment ces médicaments agissent dans le cerveau pourrait ouvrir la voie au développement de nouveaux traitements ciblant des circuits neuronaux spécifiques pour réduire l’anxiété sans les effets secondaires associés aux thérapies ou aux médicaments psychédéliques actuels.

« Les psychédéliques peuvent s’avérer être un excellent outil pour comprendre la fonction neuronale, notamment en ce qui concerne le système sérotoninergique », a déclaré Tiwari. « Si les questions sont conçues avec beaucoup de délibération, cela peut être un moyen très utile d’étudier des états spécifiques du cerveau. »

L’étude, « Les interneurones à parvalbumine de l’hippocampe ventral contrôlent l’action anxiolytique aiguë du DOI psychédélique sérotoninergique», a été rédigé par Praachi Tiwari, Pasha A. Davoudian, Darshana Kapri, Ratna Mahathi Vuruputuri, Lindsay A. Karaba, Mukund Sharma, Giulia Zanni, Angarika Balakrishnan, Pratik R. Chaudhari, Amartya Pradhan, Shital Suryavanshi, Kevin G. Bath, Mark S. Ansorge, Antonio Fernandez-Ruiz, Alex C. Kwan et Vidita A. Vaidya.