La recherche passionnante qui pourrait guérir la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est en augmentation. Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), la prévalence de la maladie neurodégénérative a doublé dans le monde depuis le début du siècle. Cela a été lié à un constellation de facteursbien que les risques les plus importants soient l’âge et la génétique. Comme le la population mondiale vieillitnous verrons probablement les cas et les décès de Parkinson augmenter en tandem.

La maladie de Parkinson a causé 329 000 décès en 2019, selon l’OMS, soit une augmentation de 100 % depuis 2000. Chaque donnée représente les luttes déchirantes des personnes et des familles vivant avec cette maladie. Et ces réalités peuvent être dévastateur.

Mart Saarma, neurobiologiste et professeur à l’Université d’Helsinki, en a été témoin direct. Son oncle a été frappé par la maladie, et Saarma a vu cela dégrader lentement la qualité de vie de son oncle et transformer sa personnalité. Un jour, Saarma est allé aider son oncle et celui-ci a appelé la police. Incapable de reconnaître son neveu, il craignait qu’un inconnu ne soit venu le voler.

« Les gens ont compris à quel point il est important de lutter contre le cancer et grâce à cela, nous avons commencé à mettre au point les premiers médicaments efficaces contre le cancer. Malheureusement, cela n’a pas été le cas pour les maladies neurodégénératives », explique Saarma. « Le domaine souffre encore [a lack of] financement, et cela devient un problème important dans les sociétés occidentales. Nous comptons aujourd’hui entre 10 et 12 millions de patients atteints de la maladie de Parkinson, un chiffre qui doublera d’ici 20 ans. Nous devons prendre cela très au sérieux.

Le message commence à passer. L’année dernière, GeneCode, une société pharmaceutique dont Saarma est le directeur scientifique, a remporté un prix record Option de financement de 16 millions d’euros de la Accélérateur du Conseil européen de l’innovation. La récompense visait à soutenir le développement d’un nouveau médicament conçu pour lutter contre la neurodégénérescence chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.

Freethink s’est récemment entretenu avec Saarma pour discuter de la façon dont leur traitement promet d’aider les patients atteints de la maladie de Parkinson. Selon lui, des preuves préliminaires suggèrent que le médicament pourrait non seulement soulager les symptômes, mais aussi protéger les neurones contre d’autres dommages et aider à les restaurer pour une vie plus saine et plus longue.

Sur le chemin de la mort des neurones

Une autre raison pour laquelle les traitements contre la maladie de Parkinson et d’autres maladies neurodégénératives sont à la traîne par rapport à ceux d’autres maladies est que le cerveau est un organe diaboliquement complexe. Le cerveau humain abrite 100 milliards de neurones. C’est à peu près le même nombre d’étoiles dans notre galaxie, la Voie Lactée. Mais comme le souligne Saarma, cette comparaison n’est pas parfaite car les neurones n’existent pas dans un isolement interstellaire. Au lieu de cela, ils forment des milliers de connexions intimes et uniques avec d’autres neurones – des connexions vitales pour leur santé et leur fonctionnement.

« La Voie lactée est donc un jeu d’enfant comparée à notre cerveau », plaisante-t-il.

Le cerveau est également exceptionnel à un autre titre. Contrairement aux cellules de la peau, la grande majorité des neurones ne se multiplient pas – ou, dans ce cas-ci, ne se divisent pas. Elles font partie des rares types de cellules de votre corps qui ne se régénèrent pas par mitose, ce qui laisse au cerveau des possibilités limitées de s’auto-réparer. Une fois qu’un neurone arrive à maturité, il vit ou meurt ; s’il meurt, c’est tout. Pour rester en vie, les neurones ont besoin d’énergie et de protection. Sans eux, les maladies neurodégénératives commencent.

Dans le cas de la maladie de Parkinson, l’épicentre de cette mortalité est substance noireune structure située dans le mésencéphale. Il abrite des groupes de neurones producteurs de dopamine qui sont nécessaires au bon fonctionnement du cerveau et, par extension, du corps.

Bien que la dopamine soit connue pour être l’un des «hormones heureuses», son rôle dans le corps et le cerveau est multiple. Dans notre cerveau, il sert de neurotransmetteur que les neurones utilisent pour la communication et la coordination. Cela signale des sentiments gratifiants pour des expériences que nous trouvons agréables. Il aide à réguler le sommeil, l’humeur, la motivation et la circulation sanguine. Dans la substance noire, il est particulièrement important pour l’alignement mouvement.

En raison de cette diversité, Saarma compare la dopamine à un chef d’orchestre symphonique. Lorsque la production de dopamine est normale, ces activités corporelles agissent à un rythme harmonieux. Mais lorsque la production est perturbée, ces mêmes activités deviennent discordantes. Et la maladie de Parkinson prive le cerveau de son conducteur.

À mesure que la maladie s’installe, ces neurones du mésencéphale deviennent altérés et perdent la capacité de produire de la dopamine. Leurs connexions synaptiques se rompent et, incapables de se coordonner avec les millions d’autres neurones dont ils dépendent, ils commencent à mourir. Cela crée un effet en cascade : à mesure que les neurones meurent, la maladie progresse, entraînant davantage de mort neuronale et une progression ultérieure.

Leur perte est vécue comme une inhibition du mouvement. Les patients atteints de la maladie de Parkinson souffrent de tremblements, de spasmes et de raideurs musculaires. Ceux-ci les éloignent de leur corps d’une manière qui rend même les activités prosaïques comme sortir du lit une tâche douloureuse.

Mais comme le suggère le rôle conducteur de la dopamine, les patients peuvent également ressentir toute une gamme d’autres symptômes débilitants. Ceux-ci incluent l’insomnie, la constipation, les vertiges, la carie dentaire et diverses douleurs. Il existe également un risque de démence. Certains patients, mais pas tous, développent de l’apathie, des problèmes de contrôle de leurs impulsions ou des sautes d’humeur brutales. Ils peuvent perdre leur attention, leur motivation et même leurs souvenirs.

Quel que soit l’ensemble des symptômes qui se développent finalement, ils nuisent tous à la qualité de vie du patient, et la simple présence de cette loterie symptomatique pèse lourdement sur lui et ses proches dès le premier diagnostic.

Le défi de guérir la maladie de Parkinson

Pour éviter cette disparition, des chercheurs comme Saarma ont cherché un moyen de revigorer les neurones. Même si cela s’avère difficile, certains succès ont été enregistrés dans la gestion des symptômes de la maladie, même si l’objectif ultime de son traitement reste hors de portée.

Aujourd’hui, un traitement standard pour les patients atteints de la maladie de Parkinson est lévodopa. C’est un agent de remplacement de la dopamine souvent pris sous forme de pilule. Une fois absorbé dans le sang par l’intestin, le médicament pénètre dans le cerveau où il se transforme en dopamine que les neurones peuvent utiliser. Malheureusement, la lévodopa n’aide que gérer les symptômes. Il présente également certains inconvénients, comme provoquer des nausées.

Il est néanmoins essentiel pour les patients parkinsoniens car ce médicament, contrairement à la plupart, peut passer par le barrière hémato-encéphalique. Considérez la barrière comme un mur biochimique qui empêche les agents pathogènes étrangers de pénétrer dans le cerveau. C’est une défense nécessaire pour notre santé ; cependant, cette protection même rend également difficile l’accès des médicaments vitaux à leur destination neuronale.

« Aucun des médicaments disponibles ne peut ralentir ou arrêter la dégénérescence et la mort de ces neurones », explique Saarma. « Ainsi, l’objectif principal des entreprises est de développer des médicaments qui ralentiraient, voire arrêteraient la progression de la maladie. Si cela devait réussir, cela représenterait un changement fondamental dans le traitement des maladies neurodégénératives. »

D’autres traitements se sont concentrés sur facteurs neurotrophiques — des protéines qui soutiennent le maintien des neurones en activant des « mécanismes neuroprotecteurs ». Dans notre interview, Saarma a cité des recherches sur les animaux montrant qu’une protéine spécifique – appelée GDNF – guérissait réellement la maladie chez les souris et les primates non humains.

Les essais cliniques sur l’homme, note-t-il, ont également montré des résultats positifs dans le sauvetage et la régénération des neurones.

Mais il y a un hic : ces protéines sont lourdes en termes moléculaires. Ils pèsent environ 32 000 daltons, unité de masse utilisée par les chimistes et les physiciens. C’est beaucoup trop gros pour passer la barrière hémato-encéphalique – ce qui impose une limite d’environ juste 400-600 daltons – ce qui signifie que le GDNF ne peut pas être pris sous forme de pilule ou par injection. Pour amener ces protéines aux neurones dégénérés, les chercheurs de ces essais ont dû les y introduire directement par chirurgie cérébrale.

Une telle chirurgie est évidemment invasive et risquée. Pour cette raison, explique Saarma, les comités d’éthique ne l’approuveront pas pour les patients à un stade précoce – même si plus tôt on commence le traitement après un diagnostic, meilleurs seront les résultats.

« Dans ces essais cliniques, le GDNF a été administré aux patients 10 ans après leur diagnostic », explique Saarma. « [By then]seuls 20 à 25 % des neurones dopaminergiques sont encore en vie.

Harmoniser la connexion corps-esprit

Les nouveaux médicaments de GeneCode existent à mi-chemin. Ils ont développé ce que l’on appelle communément un « mimétique du GDNF », composé de molécules qui imitent le fonctionnement des facteurs neurotrophiques dans le cerveau. Comme les grosses protéines, elles se lient aux récepteurs GDNF situés sur les axones des neurones et envoient des signaux chimiques qui stimulent la production de dopamine. Cela aide les neurones dotés d’axones à rester actifs et à maintenir des connexions synaptiques avec d’autres neurones.

Contrairement aux protéines, ces molécules sont petitpesant environ 500 daltons. Cela signifie que le médicament de GeneCode peut traverser la barrière hémato-encéphalique sous forme de pilule ou d’injection potentielle. Cela permettrait un traitement à des stades précoces, lorsque davantage de neurones sont encore en vie et qu’une meilleure qualité de vie peut être potentiellement maintenue beaucoup plus longtemps.

«La production, le transport et le stockage de petites molécules coûtent beaucoup, beaucoup, beaucoup moins cher», explique Saarma. « Cela signifie que l’ensemble du traitement sera potentiellement disponible pour les personnes du monde entier, ce qui, à mon avis, est très important. »

Les résultats préliminaires sont prometteurs. Saarma et son équipe à Helsinki ont testé en laboratoire les protéines GDNF et leur composé mimétique sur des neurones dopaminergiques modèles de Parkinson. Ils ont découvert que non seulement ils protégeaient ces neurones d’une dégénérescence ultérieure, mais qu’ils stimulaient également la croissance des axones. et régénération neuronale.

« Si nous avons de la chance, nous aurons un merveilleux médicament qui ralentira ou arrêtera la neurodégénérescence dans le cerveau et l’arrêtera également dans la périphérie pour soulager les symptômes non moteurs comme la constipation, la douleur, les troubles du sommeil et la dépression, qui réduisent considérablement la qualité. de la vie des patients atteints de la maladie de Parkinson », déclare Saarma.

Le chemin à parcourir

Le développement de médicaments est un processus long et ardu, et GeneCode a encore beaucoup à faire. L’entreprise est sur le point de terminer les expérimentations animales. Après cela, ils doivent certifier que le médicament peut être produit de manière cohérente et sûre pour assurer l’assurance qualité future. Ils doivent ensuite réaliser des études toxicologiques, avant que le médicament puisse commencer des essais cliniques chez l’homme.

« Même si je pense que nous disposons d’un très bon candidat-médicament, il y a bien sûr toujours place à l’amélioration », déclare Saarma. « Nous disposons d’excellentes données préliminaires et d’un modèle de la maladie de Parkinson, [but] la situation est différente lorsqu’il s’agit d’humains. Un rappel : le cerveau du rat pèse trois grammes. Notre cerveau pèse un kilo et demi. C’est une différence de 500 fois.

Mais si Saarma est pragmatique, il est aussi optimiste. Au cours de notre conversation, il a mentionné comment les efforts de GeneCode ont été soutenus par une communauté internationale de chercheurs et de professionnels de la santé. Parmi eux, la start-up française ArgoBioavec lequel GeneCode s’est associé pour développer son médicament, ainsi qu’un ensemble de laboratoires en Europe et aux États-Unis, dont le laboratoire Neil McDonald au Francis Crick Institute de Londres.

Même si le médicament de GeneCode ne fonctionne pas, c’est ce genre de collaboration et de partage de connaissances qui mène finalement aux progrès nécessaires pour donner aux patients atteints de la maladie de Parkinson et à leurs proches plus d’espoir qu’hier.

Comme le note Saarma : « Le champ est infini, mais ma vie est limitée, comme le sont toutes les nôtres. Mais vous faites ce que vous pouvez avec votre temps.