Des chercheurs ouvrent la « boîte noire » des greffes de cellules souches

De nouvelles recherches sur le comportement à long terme des cellules souches transplantées dans l’organisme révèlent l’impact du vieillissement sur la survie des cellules souches et la diversité immunitaire, fournissant ainsi des informations susceptibles d’améliorer la sécurité et le succès des greffes.

Pour la première fois, des scientifiques ont retracé le devenir à long terme de cellules souches des décennies après une greffe, révélant ainsi un aperçu d’une procédure médicale restée mystérieuse pendant plus de 50 ans.

Ces connaissances pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies en matière de sélection des donneurs et de réussite des greffes, conduisant potentiellement à des greffes plus sûres et plus efficaces.

Des chercheurs du Wellcome Sanger Institute et leurs collaborateurs de l’Université de Zurich ont pu cartographier le comportement des cellules souches dans le corps des receveurs jusqu’à trois décennies après la greffe, offrant ainsi un premier aperçu de la dynamique à long terme de ces cellules. .

L’étude, publiée dans Nature et financé en partie par Cancer Research UK, révèle que les greffes provenant de donneurs plus âgés, qui réussissent souvent moins bien, contiennent dix fois moins de cellules souches vitales qui survivent au processus de transplantation. Certaines des cellules survivantes perdent également la capacité de produire la gamme de cellules sanguines essentielles à un système immunitaire robuste.

Plus d’un million de personnes dans le monde reçoivent chaque année un diagnostic de cancer du sang, notamment des cancers tels que la leucémie et le lymphome, qui peuvent empêcher le bon fonctionnement du système immunitaire. Les greffes de cellules souches, également appelées greffes de moelle osseuse, constituent souvent la seule option de traitement curatif pour les patients. La procédure remplace les cellules sanguines endommagées d’un patient par des cellules souches saines provenant d’un donneur, ce qui reconstruit ensuite tout le sang et le système immunitaire du patient. Rien qu’au Royaume-Uni, plus de 2 000 personnes subissent cette procédure chaque année.

Le mystère cellulaire des greffes

Bien qu’elles soient pratiquées depuis plus de 50 ans, de nombreuses questions fondamentales sur le fonctionnement des greffes restent sans réponse. Bien qu’ils puissent sauver des vies, les résultats varient considérablement, laissant de nombreux patients confrontés à des complications des années plus tard. On sait que l’âge du donneur a un impact sur les taux de réussite, mais ce qui se passe au niveau cellulaire après une greffe était jusqu’à présent une « boîte noire ».

Dans cette nouvelle étude, des chercheurs du Wellcome Sanger Institute et de l’Université de Zurich ont utilisé des techniques avancées de séquençage du génome pour analyser des échantillons de sang provenant de dix paires de frères et sœurs donneur-receveur jusqu’à 31 ans après la greffe.

En analysant les mutations qui se produisent tout au long de la vie dans les cellules souches du donneur et du receveur, ils ont pu déterminer combien de cellules souches avaient survécu au processus de greffe et continué à produire de nouvelles cellules sanguines dans le corps du patient – ​​une approche auparavant impossible.

L’équipe a découvert que dans les greffes provenant de donneurs plus jeunes – ceux âgés de 20 à 30 ans – environ 30 000 cellules souches survivent à long terme, contre seulement 1 à 3 000 chez les donneurs plus âgés. Cette baisse pourrait entraîner une réduction de l’immunité et un risque de rechute plus élevé, expliquant potentiellement pourquoi les donneurs plus jeunes donnent souvent de meilleurs résultats.

Ils ont également constaté que le processus de transplantation fait vieillir le système sanguin des receveurs d’environ 10 à 15 ans par rapport aux donneurs appariés, principalement en raison d’une plus faible diversité de cellules souches.

Faibles taux de mutation dans les cellules souches transplantées

Étonnamment, malgré le stress intense du processus de transplantation, les cellules souches acquièrent peu de nouvelles mutations génétiques alors qu’elles se divisent rapidement pour reconstruire le sang du patient. Cela remet en question les hypothèses antérieures concernant les taux de mutation élevés lors de la transplantation.

L’étude a également identifié d’autres facteurs génétiques, quel que soit l’âge du donneur, qui aident certaines cellules souches à se développer après une greffe. Cette gamme d’avantages génétiques pourrait conduire au développement de meilleurs traitements, rendant les greffes plus sûres et plus efficaces pour un plus large éventail de patients.

Le Dr Michael Spencer Chapman, premier auteur de l’étude au Wellcome Sanger Institute, a déclaré : « Lorsque vous recevez une greffe, c’est comme donner un nouveau départ à votre système sanguin, mais qu’arrive-t-il réellement à ces cellules souches ? Jusqu’à présent, nous pouvions uniquement introduire les cellules et ensuite simplement surveiller la formule sanguine pour détecter des signes de guérison. Mais dans cette étude, nous avons retracé des décennies de changements dans un seul échantillon, révélant comment certaines populations cellulaires disparaissent tandis que d’autres dominent, façonnant ainsi le sang d’un patient au fil du temps. C’est passionnant de comprendre ce processus de manière aussi détaillée.

Le Dr Markus Manz, auteur principal de l’étude à l’Université de Zurich, a déclaré : « La recherche souligne que l’âge est plus qu’un simple chiffre : c’est un facteur important dans le succès d’une greffe. Bien que le système de cellules souches hématopoïétiques soit étonnamment stable dans le temps, les donneurs plus jeunes fournissent généralement une gamme plus large et plus diversifiée de cellules souches, ce qui pourrait être crucial pour le rétablissement à long terme des patients. Nous espérons continuer à explorer d’autres facteurs qui affectent la dynamique des cellules souches hématopoïétiques à long terme afin d’affiner à la fois la sélection des donneurs ainsi que les environnements de la moelle osseuse du receveur pour une fonction optimale à long terme des cellules souches.

Le Dr Peter Campbell, auteur principal de l’étude au Wellcome Sanger Institute, a déclaré : « Le processus de transplantation force les cellules sanguines et immunitaires à traverser une sorte de « goulot d’étranglement » génétique. Notre nouvelle approche nous permet d’étudier de plus près ce phénomène de goulot d’étranglement. Nous constatons que le goulot d’étranglement offre de multiples opportunités différentes à certaines cellules souches de prospérer plus que d’autres dans leur nouvel environnement chez le receveur. Nous pensons qu’il sera possible de trouver les gènes responsables de permettre à certaines cellules souches de mieux prospérer que d’autres – ces gènes pourraient alors en théorie être exploités pour améliorer le succès de la procédure de transplantation.

Référence : « Dynamique clonale après transplantation allogénique de cellules hématopoïétiques » par Michael Spencer Chapman, C. Matthias Wilk, Steffen Boettcher, Emily Mitchell, Kevin Dawson, Nicholas Williams, Jan Müller, Larisa Kovtonyuk, Hyunchul Jung, Francisco Caiado, Kirsty Roberts, Laura O ‘Neill, David G. Kent, Anthony R. Green, Jyoti Nangalia, Markus G. Manz et Peter J. Campbell, 30 octobre 2024, Nature.
DOI : 10.1038/s41586-024-08128-y