La MHRA donne son feu vert au donanemab pour le traitement de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce
L’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) a approuvé aujourd’hui, le 23 octobre 2024, une autorisation pour le médicament donanemab (Kisunla) destiné à être utilisé dans les premiers stades de la maladie d’Alzheimer, après un examen approfondi des avantages et des risques.
Le donanemab agit en éliminant du cerveau une protéine collante appelée bêta-amyloïde, soupçonnée d’être à l’origine de la maladie d’Alzheimer. Dans les essais menés, le médicament a montré certaines preuves de son efficacité pour ralentir sa progression.
Comme pour tout nouveau médicament, cette décision a été prise avec l’avis d’experts scientifiques sur le bénéfice risque du donanemab de la Commission des médicaments humains (CHM), l’organisme consultatif indépendant du gouvernement.
L’octroi de licences pour des médicaments qui répondent à des normes acceptables de sécurité, de qualité et d’efficacité est une priorité essentielle pour nous.
Nous sommes assurés que, ainsi que les conditions d’approbation de la licence, les normes réglementaires appropriées pour ce médicament ont été respectées.
Comme pour tous les produits médicaux, nous surveillerons de près sa sécurité et, grâce à une étude de sécurité qui sera entreprise après l’autorisation, nous veillerons à ce que le bénéfice-risque du donanemab soit suivi de près après l’autorisation.
Julian Beach, directeur exécutif par intérim de la MHRA, Qualité et accès aux soins de santé
Le donanemab est approuvé pour traiter les adultes aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer qui possèdent une ou aucune copie du gène de l’apolipoprotéine E4 (ApoE4). Une personne ne peut avoir aucune copie, une copie ou deux de ce gène. Environ 15 % des personnes diagnostiquées avec la maladie d’Alzheimer possèdent deux copies de ce gène, appelées patients homozygotes, et courent un risque accru de développer la maladie d’Alzheimer, tandis que les personnes possédant une copie présentent également un risque accru.
Le médecin du patient effectuera des tests pour s’assurer que le donanemab lui convient.
Le donanemab a été évalué dans le cadre d’une étude principale (étude de phase III TRAILBLAZER-ALZ 2) portant sur 1 736 patients atteints de la maladie d’Alzheimer précoce présentant des troubles cognitifs légers, une démence légère et des signes de pathologie amyloïde. Les patients de l’étude présentaient également dans leur cerveau une protéine appelée «tau», impliquée dans la maladie d’Alzheimer.
L’étude a examiné les changements dans la cognition et la fonction cérébrale des patients, mesurés par des outils cliniques tels que l’échelle intégrée d’évaluation de la maladie d’Alzheimer (iADRS). D’autres outils utilisés comprenaient l’échelle d’évaluation de la démence clinique – somme des cases (CDR-SB), ADAS-Cog13 et ADCS-iADL. Ces outils sont utilisés par les médecins pour mesurer la maladie d’Alzheimer et ont été mesurés au début (baseline) puis tout au long de l’étude.
Dans cette étude, les patients ont reçu soit 700 mg de donanemab toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, puis 1 400 mg toutes les 4 semaines (860 patients) ou un placebo (une perfusion fictive, 876 patients) pendant 72 semaines maximum.
À la semaine 76 de l’étude, les patients traités par donanemab présentaient une progression clinique de leur maladie d’Alzheimer statistiquement significativement inférieure par rapport aux patients traités par placebo. Cela a été évalué par la modification du score iADRS par rapport au départ. Les patients présentant des taux faibles à moyens de protéine tau ont présenté un ralentissement de la progression clinique de 35 %, ce qui équivaut à un retard de 4,4 mois dans la progression de la maladie. Dans la population globale traitée par donanemab, il y a eu un ralentissement de la progression clinique de 22 %, se traduisant par un retard de 1,4 mois dans la progression de la maladie.
Le traitement par donanemab chez les porteuses et les non-porteuses a été associé à une baisse moindre des scores iADRS et CDR-SB et à une réduction significative de la plaque amyloïde par rapport au placebo (cela est cohérent avec les données précédentes de la phase 2 pour les porteuses mais pas pour les non-porteuses qui auparavant, on ne voyait pas d’avantages). Cependant, parmi les porteurs, la baisse réduite des taux iADRS et CDR-SB était due à ceux possédant un gène ApoE4. Ceux qui possédaient deux gènes ApoE4 n’ont pas démontré de ralentissement significatif du déclin. La réduction de la plaque amyloïde a été observée quel que soit le nombre de gènes ApoE4 d’un individu, mais la réduction était plus faible chez ceux possédant deux gènes ApoE4.
Les patients homozygotes ApoE4 ayant reçu du donanemab présentaient également un risque plus élevé de développer des anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA), qui se manifestent le plus souvent par un gonflement temporaire dans une ou plusieurs zones du cerveau (ARIA-E) ou par de petits points de saignement dans ou sur la surface du cerveau (ARIA-H).
Le CHM a donc indiqué que le bénéfice risque du donanemab était favorable chez les patients non porteurs de l’ApoE4 ou hétérozygotes mais pas dans le groupe homozygote et qu’une recherche du gène ApoE4 devait être réalisée avant le traitement.
L’utilisation du donanemab chez les patients qui prennent des anticoagulants (anticoagulants, y compris la warfarine) ou qui ont reçu un diagnostic d’angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) à l’IRM avant de commencer le traitement est contre-indiquée car les risques chez ces patients sont considérés comme supérieurs aux bénéfices.
Le donanemab est un anticorps monoclonal qui se lie à une protéine appelée bêta-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer, où des amas de protéine bêta-amyloïde forment des plaques dans le cerveau. Le donanemab agit en se liant à ces amas et en les réduisant, ralentissant ainsi la progression de la maladie.
La dose recommandée de donanemab est de 1 400 mg, le patient recevant cette dose une fois toutes les quatre semaines dans un établissement de soins. Au début du traitement, le patient recevra initialement une dose de 700 mg chaque semaine pendant les trois premiers cycles de traitement. Le donanemab est administré par voie intraveineuse, chaque perfusion durant au moins 30 minutes. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 18 mois.
Les effets secondaires les plus courants du médicament sont des réactions liées à la perfusion (pouvant provoquer de la fièvre et des symptômes pseudo-grippaux), des maux de tête et des ARIA.
Dans les études contrôlées versus placebo, l’incidence de l’ARIA était plus faible chez les non porteurs (24,1 % de donanemab contre 11,3 % de placebo) et les hétérozygotes (37,4 % de donanemab contre 13,4 % de placebo) que chez les homozygotes (58,3 % de donanemab contre 21,3 % de placebo).
Parmi les patients traités par donanemab, des ARIA-E symptomatiques sont survenus chez 4,1 % des non-porteurs et 6,1 % des hétérozygotes, contre 7,7 % des homozygotes. Des événements graves d’ARIA sont survenus chez environ 0,7 % des non-porteurs, 1,7 % des hétérozygotes et 3 % des homozygotes. Parmi les patients traités par donanemab, le taux d’ARIA-E radiographique sévère était plus faible chez les non-porteurs 1,0 % (3/291) et les hétérozygotes 2,1 % (11/522) par rapport aux homozygotes 4,2 % (7/168). Le taux d’ARIA-H radiographique sévère était plus faible chez les non porteurs 4,5 % (13/291) et les hétérozygotes 9,2 % (48/522) par rapport aux homozygotes 24,4 % (41/168).
Une liste complète de tous les effets secondaires signalés avec ce médicament est disponible dans la notice d’information destinée aux patients ou dans les informations sur le produit publiées sur le site Web de la MHRA.
Comme pour tout médicament, la MHRA surveillera de près la sécurité et l’efficacité du donanemab. Afin de promouvoir une utilisation sûre et efficace et de surveiller de près la sécurité et l’efficacité du donanemab, le début du traitement chez tout patient se fera via un système d’enregistrement central mis en œuvre dans le cadre d’un programme d’accès contrôlé.
Une étude de sécurité post-autorisation sera menée pour étudier l’innocuité et le profil bénéfice-risque du donanemab dans la pratique clinique de routine, en particulier en ce qui concerne l’incidence et la gravité des ARI et des hémorragies intracérébrales, ainsi que l’innocuité à long terme.
Des activités supplémentaires de minimisation des risques seront mises en œuvre pour le donanemab. Ces activités comprennent les suivantes :
- matériel éducatif destiné aux prescripteurs et aux radiologues sur les risques de sécurité importants liés à l’utilisation du donanemab tels que ARIA-E ARIA-H et l’hémorragie intracérébrale > 1 cm
- une carte patient conçue pour améliorer la sensibilisation et les connaissances des patients et des soignants sur les problèmes de sécurité liés au donanemab ainsi que pour informer les médecins du différentiel ARIA en situation d’urgence.
Toute personne soupçonnant un effet secondaire de ce médicament doit en parler à son médecin, pharmacien ou infirmière et le signaler directement au programme de carte jaune de la MHRA, soit via le site Web (https://cartejaune.mhra.gov.
