Un nouveau prototype de thérapie pourrait réparer les cicatrices pulmonaires de la FPI en régénérant les cellules souches
Les chercheurs ont développé un prototype de médicament inhalable qui pourrait réparer les cicatrices pulmonaires causées par la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) en stimulant la croissance des cellules souches directement dans les poumons, rapporte une étude.
L’étude fournit une preuve de concept pharmacologique pour un prochain essai clinique de phase 1 qui évalue CMR316une thérapie inhalable expérimentale similaire au prototype conçu.
« La plupart des médicaments agissent en ralentissant la progression de la maladie ; notre approche consiste à fabriquer des médicaments qui contrôlent le destin des cellules pour arrêter ou inverser le processus de la maladie », a déclaré Peter G. Schultz, PhD, président-directeur général de Scripps Research et co-auteur principal de l’étude. communiqué de presse.
L’étude, « L’expansion pharmacologique des cellules épithéliales alvéolaires de type 2 favorise la réparation régénératrice des voies respiratoires inférieures», a été publié dans PNAS.
La FPI est une maladie de cause inconnue caractérisée par des cicatrices ou une fibrose des poumons, pouvant entraîner un essoufflement et une toux sèche et sèche. Les traitements standard se concentrent sur la gestion des symptômes, le ralentissement de la progression de la maladie et l’amélioration de la qualité de vie des patients.
Les dépôts de tissu cicatriciel affectent les cellules épithéliales alvéolaires, qui tapissent les minuscules sacs aériens des poumons où se produisent les échanges gazeux. Les cellules épithéliales alvéolaires de type 1 facilitent les échanges gazeux, tandis que les cellules de type 2 produisent et libèrent un liquide gras qui recouvre et soutient les alvéoles.
Lors d’une blessure, les cellules alvéolaires de type 2, comme les cellules souches, donnent naissance à de nouvelles cellules de type 1 pour régénérer les alvéoles. Cependant, dans les maladies pulmonaires évolutives comme la FPI, les cellules saines de type 2 sont rares, compromettant la réparation des alvéoles. Ainsi, les thérapies favorisant la croissance des cellules épithéliales alvéolaires de type 2 peuvent stimuler la réparation des alvéoles endommagées.
« Mon approche de la médecine régénérative a consisté à trouver comment promouvoir la réparation régénérative et proliférative des organes à l’aide de molécules de type médicamenteux qui agissent sur les populations de cellules souches endogènes », a déclaré Michael J. Bollong, PhD, professeur agrégé à l’étude. Recherche Scripps. « Nous avons choisi le poumon parce que la population de cellules souches des voies respiratoires inférieures ne se régénère pas aussi efficacement avec l’âge. »
Population régénératrice de cellules souches dans la FPI
Les chercheurs ont utilisé ReCADREune bibliothèque de réutilisation de médicaments construite par le développeur de CMR316 Calibr-Skaggsqui a financé l’étude, pour identifier les mécanismes des médicaments approuvés qui pourraient augmenter la croissance des cellules souches pulmonaires.
« ReFRAME nous a permis de comprendre immédiatement quelle était la cible, de commencer à comprendre comment cette biologie avait un sens dans le contexte du poumon et de tester le concept directement. in vivo« , a déclaré Bollong.
ReFRAME a détecté une classe de médicaments contre le diabète de type 2, appelés inhibiteurs de la DPP4, qui pourraient potentiellement activer la croissance des cellules épithéliales alvéolaires de type 2.
En utilisant des modèles murins de lésions pulmonaires, des expériences ont confirmé que les inhibiteurs de la DPP4 développaient sélectivement les cellules alvéolaires de type 2 et se révélaient prometteurs dans le traitement de la fibrose.
La dose efficace dans les expériences sur la souris était élevée et probablement dangereuse pour une utilisation clinique chez l’homme. Les chercheurs ont donc développé le NZ-97, un inhibiteur de la DPP4 délivré localement, modifié pour persister dans les poumons. Il a favorisé la réparation des lésions pulmonaires chez des modèles murins avec une exposition minimale en dehors des poumons et une bonne tolérance.
« Pour réparer efficacement les poumons, le dosage serait environ 50 à 100 fois plus élevé, nous devions donc fabriquer un médicament qui inhibe la DPP4 dans les poumons uniquement », a déclaré Bollong. « C’est pourquoi nous avons opté pour une approche ciblée et retenue sur les poumons. »
Le NZ-97 est un prototype de médicament chimiquement similaire au CMR316, qui entrera bientôt dans un essai clinique de phase 1 pour des tests sur des volontaires sains et des patients atteints de FPI. Le CMR316 sera administré une fois par semaine via un nébuliseur, un appareil qui génère un brouillard inhalable pour administrer le traitement directement dans les poumons.
« Ce que cela nous a finalement permis de faire, c’est de disposer d’un médicament qui pourrait être administré à de très faibles doses », a déclaré Bollong. « Les gens fabriquent des inhibiteurs de la DPP4 depuis plus de 20 ans, nous pourrions donc exploiter cette matière chimique connue pour créer une très bonne version du médicament, efficace, conservée dans les poumons et sûre. »
Le CMR316 est également envisagé pour les lésions pulmonaires causées par d’autres affections, notamment la grippe, la COVID-19 et bronchopneumopathie chronique obstructive (MPOC).
« Ce travail révèle que DPP4 est un régulateur central de [type 2 alveolar epithelial cell] expansion et offre une approche thérapeutique prometteuse pour stimuler largement la réparation régénérative des maladies pulmonaires », ont écrit les chercheurs.
« La FPI est la première maladie à étudier car elle est due à un déficit de cette population de cellules souches », a déclaré Bollong.
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