Les variantes du gène SCN2A dictent la gravité des troubles neurologiques
Résumé: Une nouvelle étude révèle comment les variantes génétiques du gène SCN2A influencent la gravité et le type de déficiences neurologiques, notamment l’épilepsie et l’autisme. Cette étude a analysé la fonction des canaux sodiques affectés par les mutations SCN2A, révélant un spectre d’effets allant de l’hyperactivité à l’inactivité.
Les résultats indiquent que le type d’activité des canaux est en corrélation avec l’âge du début des crises et la gravité globale des déficiences associées. Cette recherche ouvre la voie à des essais cliniques plus ciblés et à des traitements personnalisés pour les patients atteints de pathologies liées au SCN2A.
Faits marquants:
- Spectre d’activité des chaînes: Les variantes de SCN2A peuvent rendre les canaux sodiques hyperactifs, entraînant des convulsions au cours de la première semaine de vie, ou complètement inactifs, généralement associés à des troubles du développement neurologique non convulsifs.
- Corrélation avec la gravité de la maladie: La gravité des déficiences neurologiques est directement liée au type d’activité des canaux, avec des déficiences plus sévères liées à l’apparition précoce de crises et à des canaux hyperactifs.
- Impact sur les essais cliniques: Cette étude souligne la nécessité d’une médecine de précision dans le traitement des troubles liés au SCN2A, suggérant que les traitements doivent être adaptés à l’activité spécifique du canal pour éviter des dommages potentiels.
Source: Université du nord-ouest
Un changement génétique ou une variante d’un gène appelé SCN2A est une cause connue de convulsions infantiles, de troubles du spectre autistique et de déficience intellectuelle, ainsi que d’un large éventail d’autres déficiences modérées à profondes en matière de mobilité, de communication, d’alimentation et de vision.
La gravité de ces troubles peut varier considérablement d’une personne à l’autre, mais on sait peu de choses sur ce qui se passe au niveau de la protéine SCN2A pour provoquer ces différences.
Une nouvelle étude de Northwestern Medicine aide à expliquer comment les modifications du gène SCN2A affectent le développement ou non d’un enfant autiste ou épileptique, l’âge auquel les crises commencent pour les personnes épileptiques et la gravité des autres déficiences de l’enfant.
L’étude a été publiée le 24 avril dans Cerveauune revue de premier plan en neurologie.
Ces résultats aideront à mieux identifier les patients les plus appropriés pour les essais cliniques de nouvelles thérapies de précision, y compris celles ciblant le gène SCN2A lui-même.
Analyser les canaux sodiques
L’étude représente une collaboration entre un laboratoire universitaire de Northwestern et la Fondation FamilieSCN2A, un groupe de défense des maladies rares dirigé par des parents.
L’étude de préparation aux essais cliniques SCN2A (SCN2A-CTRS) a recruté 81 familles du monde entier et collecté des données et des informations cliniques détaillées pour identifier leurs variantes SCN2A. L’âge médian était de 5,4 ans. Le participant le plus jeune avait 1 mois et le plus âgé 29 ans.
L’équipe de Northwestern a analysé en profondeur les effets fonctionnels de chaque variante de SCN2A sur les canaux sodiques – de minuscules portes situées dans les membranes des cellules nerveuses qui contrôlent le flux d’ions sodium dans la cellule et aident les neurones du cerveau à fonctionner correctement. Les variantes du gène SCN2A modifient le fonctionnement du canal sodium.
Selon la variante individuelle, le canal peut être hyperactif (les ions sodium circulent plus librement) ou complètement inactif (le canal ne fonctionne pas du tout). Il existe des variantes qui font fonctionner le canal de manière plus complexe.
L’étude a révélé un spectre d’effets des variantes de SCN2A sur la fonction des canaux sodiques, depuis les canaux hyperactifs jusqu’aux canaux complètement inactifs. Il est important de noter que l’état clinique de l’enfant variait en fonction de l’impact fonctionnel sur le canal. Les canaux hyperactifs étaient généralement associés à l’apparition de crises au cours de la première semaine de vie.
Une fonction des canaux plus altérée était plus fréquente lorsque l’âge du début des crises était plus élevé. En fait, presque toutes les personnes sans crises avaient des canaux sodiques complètement inactifs.
La gravité d’autres caractéristiques liées à la maladie a également suivi ce gradient, les personnes les plus gravement atteintes (incapables de marcher, de communiquer, de manger, d’utiliser leurs mains), les plus jeunes au début des crises et les canaux hyperactifs.
À mesure que l’âge au début des crises augmentait et que les canaux devenaient moins actifs, les déficiences neurologiques graves chez l’enfant avaient tendance à être moins graves.
« Nous savions auparavant que les changements génétiques dans le gène SCN2A étaient associés à des convulsions commençant dès la période néonatale et jusqu’aux premières années de la vie », a déclaré le Dr Alfred George, auteur co-correspondant, président de pharmacologie à l’Université Northwestern Feinberg. Ecole de Médecine. « Nous avions une compréhension trop simpliste de ces associations.
« Notre nouvelle étude clarifie la relation entre les conséquences fonctionnelles des mutations de SCN2A, le phénotype primaire (autisme versus épilepsie et âge au début des crises chez les épileptiques) et la gravité globale des déficiences de l’enfant (mobilité, etc.). »
Les résultats remettent en question la compréhension générale
Il existe une compréhension répandue parmi les scientifiques selon laquelle les crises précoces sont associées uniquement à des canaux sodiques hyperactifs et que les canaux sous-actifs ou inactifs sont associés à l’autisme, a déclaré George.
Cependant, c’est plus compliqué et les enfants dont l’apparition est précoce – au cours des trois premiers mois mais après la période néonatale immédiate – n’ont pas de canaux hyperactifs.
« C’est important car les nouveaux médicaments de précision les mieux adaptés aux variantes hyperactives de SCN2A pourraient être nocifs pour ceux qui ont des variantes sous-actives ou inactives », a déclaré George.
« Se fier uniquement à l’âge d’apparition des crises comme critère d’inscription aux essais cliniques risque d’inclure des patients inappropriés. »
Le Dr Anne Berg, professeur adjoint de neurologie à Feinberg, chercheur principal du SCN2A-CTRS et co-auteur de l’étude, a souligné qu’« à l’ère de la médecine de précision pour les maladies génétiques rares, cette collaboration entre une fondation familiale et un grand Le projet financé par le NIH est un exemple des nouveaux partenariats nécessaires et de plus en plus développés pour fournir des réponses rapides aux questions critiques et jeter les bases d’un développement réussi de médicaments pour les troubles neurodéveloppementaux graves tels que ceux associés au SCN2A.
Le CTRS a été piloté par les acteurs de la communauté des patients et représente précisément le type d’efforts encouragés par le récent programme d’orientation sur le développement de médicaments axé sur le patient de la Food and Drug Administration des États-Unis, qui lui-même répondait à un mandat du 21st Century Cures Act, a déclaré Berg. .
Christopher Thompson, professeur adjoint de recherche en pharmacologie à Feinberg, est co-premier auteur de l’étude.
À propos de cette actualité de la recherche en génétique et neurologie
Auteur: Kristin Samuelson
Source: Université du nord-ouest
Contact: Kristin Samuelson – Université Northwestern
Image: L’image est créditée à Neuroscience News
Recherche originale : Accès libre.
« Le spectre phénotypique clinique élargi est en corrélation avec la fonction variable dans les troubles liés à SCN2A» par Alfred George et coll. Cerveau
Abstrait
Le spectre phénotypique clinique élargi est en corrélation avec la fonction variable dans les troubles liés à SCN2A
SCN2A-troubles liés à une altération de la fonction du canal sodium voltage-dépendant NaV1.2 sont rares avec des expressions cliniquement hétérogènes qui incluent l’épilepsie, l’autisme et de multiples déficiences sévères à profondes et d’autres conditions.
Pour faire progresser la compréhension des phénotypes cliniques et de leur relation avec la fonction des canaux, 81 patients (36, 44 % de femmes, âge médian de 5,4 ans) avec 69 cas uniques SCN2A les variants ont été systématiquement phénotypés et leur NaVFonction 1.2 canaux systématiquement évaluée. Les participants ont été recrutés par l’intermédiaire de la Fondation FamileSCN2A.
Le phénotype primaire (épilepsie néonatale, N = 27 ; apparition chez le nourrisson, N = 18 ; et apparition plus tardive N = 24 ; et autisme sans convulsions (N = 12) était fortement corrélé à un indice de gravité sans crises (p = 0,002), qui était basée sur la présence de déficiences sévères au niveau de la motricité globale, de la motricité fine, des capacités de communication, de la dépendance à la sonde de gastrostomie et du diagnostic de déficience visuelle corticale et de scoliose.
La gravité des non-épilepsies était la plus élevée dans le groupe à début néonatal et la plus faible dans le groupe autisme (p = 0,002). Les enfants présentant les indices de gravité les plus bas étaient toujours gravement handicapés, comme en témoigne un score composite moyen de Vineland pour le comportement adaptatif de 49,5 (> 3 écarts-types en dessous de la moyenne normative du test).
Les spasmes épileptiques étaient significativement plus fréquents chez les nourrissons (67 %) que chez les épileptiques néonatales (22 %) ou tardives (29 %) (p = 0,007). Le phénotype primaire est également fortement corrélé à la fonction variable (p <0,0001) ; le gain de fonction et les variantes de fonctions mixtes prédominaient dans l'épilepsie néonatale, passant à une perte de fonction modérée dans l'épilepsie du nourrisson et à une perte de fonction sévère et complète dans les groupes d'épilepsie à début tardif et d'autisme.
L’analyse exploratoire par grappes a identifié cinq groupes représentant (1) principalement une épilepsie à début tardif avec des variantes de perte fonctionnelle modérée et des indices de gravité faibles, (2) une épilepsie principalement du nourrisson avec une perte modérée de variantes fonctionnelles mais des indices de gravité plus élevés, (3) une épilepsie tardive. apparition et autisme uniquement avec les indices de gravité les plus bas (généralement 0) et les variantes de perte sévère/complète des fonctions.
Deux groupes exclusivement néonatals se distinguaient en grande partie sur les scores de gravité non convulsifs et secondairement sur la fonction variable.
La relation entre le phénotype primaire et la fonction variable souligne le rôle des facteurs de développement dans l’expression clinique différentielle de SCN2A variantes basées sur leurs effets sur NaVFonction 1.2 canaux. La gravité autre que les crises SCN2A Les troubles dépendent d’une combinaison de l’âge au début des crises (phénotype primaire) et de la fonction variable.
En tant que thérapies de précision pour SCN2A-les troubles liés aux maladies progressent vers les essais cliniques, la connaissance de la relation entre la fonction variable et l’expression clinique de la maladie sera précieuse pour identifier les patients appropriés pour ces essais et sélectionner des résultats cliniques efficaces.
Source link
