La stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), anciennement appelée stéatose hépatique non alcoolique, est un problème de santé répandu qui touche environ 25 % de la population mondiale.
Une forme plus grave, la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), peut conduire à une cirrhose, une maladie potentiellement mortelle caractérisée par une fibrose hépatique avancée. Comprendre et traiter les causes sous-jacentes de ces maladies est essentiel, car les options thérapeutiques efficaces restent limitées.
MASLD et MASH se développent grâce à une interaction complexe de facteurs génétiques, environnementaux et liés au mode de vie. Les contributeurs courants incluent l’obésité, une alimentation malsaine et l’inactivité physique. Ceux-ci conduisent à une accumulation de graisse dans le foie, déclenchant une inflammation et des cicatrices pouvant évoluer vers une fibrose et une cirrhose.
Des processus cellulaires clés, tels que la fonction mitochondriale, la réparation de l’ADN et l’équilibre protéique, sont perturbés, contribuant ainsi à la progression de la maladie. Le stress oxydatif et l’accumulation d’intermédiaires lipidiques toxiques jouent également un rôle, rendant le traitement des défis MASLD et MASH multiformes.
Un facteur critique de la maladie est l’épuisement du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+), une molécule essentielle à la production d’énergie, à la réparation de l’ADN et au contrôle de l’inflammation. NAD+ est impliqué dans de nombreuses voies métaboliques et est essentiel au maintien de la santé du foie.
À mesure que les niveaux de NAD+ diminuent dans MASLD/MASH, les cellules hépatiques deviennent plus vulnérables aux dommages et à l’inflammation. Les chercheurs recherchent depuis longtemps des moyens de restaurer les niveaux de NAD+ afin de prévenir ou d’inverser les dommages causés par ces conditions.
Des recherches récentes, publiées dans le Journal d’hépatologiea mis en évidence le potentiel du ciblage d’une enzyme spécifique, l’α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdéhyde décarboxylase (ACMSD), pour augmenter les niveaux de NAD+.
L’ACMSD est principalement actif dans le foie et les reins, où il module la conversion de l’acide aminé tryptophane en NAD+. Bien que le NAD+ puisse également être synthétisé à partir d’autres précurseurs, la voie du tryptophane est particulièrement importante pour maintenir les réservoirs de NAD+ dans le foie.
L’inhibition de l’ACMSD redirige la voie métabolique, améliorant ainsi la production de NAD+. Cette approche a montré des effets prometteurs dans les études précliniques. En bloquant l’ACMSD, les chercheurs peuvent élever les niveaux de NAD+ dans le foie, contrecarrant ainsi les processus nocifs qui conduisent à la progression de MASLD et MASH.
Une équipe dirigée par Johan Auwerx à l’EPFL a exploré le potentiel thérapeutique de l’inhibition de l’ACMSD à l’aide de modèles de rongeurs et d’organoïdes hépatiques humains. Les chercheurs ont utilisé un composé appelé TLC-065 pour inhiber l’activité de l’ACMSD.
Les souris nourries avec un régime riche en graisses de type occidental pour imiter les conditions humaines MASLD/MASH ont développé des lésions hépatiques, une inflammation et une fibrose. Le traitement par TLC-065 a augmenté de manière significative les taux de NAD+ dans leur foie.
Les résultats ont été frappants. Les souris traitées avec l’inhibiteur de l’ACMSD ont présenté une inflammation hépatique réduite, des marqueurs inférieurs de dommages à l’ADN et une inversion de la fibrose. Les effets du composé se sont étendus aux organoïdes du foie humain, où il a également diminué les indicateurs de dommages à l’ADN.
Ces résultats démontrent la promesse thérapeutique de l’inhibition de l’ACMSD, non seulement pour réduire les lésions hépatiques, mais également pour restaurer la santé cellulaire.
Les résultats de l’étude soulignent le rôle essentiel du NAD+ dans le maintien de la fonction hépatique et l’atténuation des dommages causés par MASLD et MASH. En ciblant l’ACMSD, les chercheurs ont identifié une nouvelle stratégie pour améliorer la synthèse de NAD+ et améliorer la santé métabolique.
Cette approche représente un changement dans la façon dont ces maladies pourraient être traitées, allant au-delà de la gestion des symptômes pour s’attaquer au dysfonctionnement métabolique sous-jacent.
Augmenter les niveaux de NAD+ via l’inhibition de l’ACMSD présente plusieurs avantages. Il cible des processus fondamentaux tels que le métabolisme énergétique, la réparation de l’ADN et le contrôle de l’inflammation, offrant ainsi une large protection contre les lésions hépatiques. Les résultats ouvrent également la voie au développement de médicaments qui pourraient constituer une nouvelle bouée de sauvetage pour les patients présentant un risque de progression grave d’une maladie hépatique.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour traduire ces résultats en traitements cliniques. Cependant, l’étude met en valeur l’importance de cibler les voies métaboliques et démontre que la manipulation des niveaux de NAD+ est très prometteuse sur le plan thérapeutique.
Alors que les scientifiques continuent d’explorer le rôle d’enzymes comme l’ACMSD dans la santé du foie, il y a de l’espoir de trouver des traitements plus efficaces capables de prévenir ou d’inverser les effets dévastateurs du MASLD et du MASH.
