L’amyloïde-β et la protéine tau perturbent l’activité cérébrale, entraînant un déclin cognitif précoce dans le risque d’Alzheimer

De nouvelles recherches révèlent comment l’impact combiné des dépôts d’amyloïde-β et de tau modifie les schémas d’activité cérébrale chez les personnes âgées, fournissant des informations clés sur la progression précoce de la maladie d’Alzheimer.

Étude: Association synergique de la pathologie Aβ et tau avec la neurophysiologie corticale et le déclin cognitif chez les personnes âgées asymptomatiquesCrédit photo : Juan Gaertner / Shutterstock

Dans une étude récente publiée dans la revue Neurosciences de la natureun groupe de chercheurs a étudié comment les dépôts précoces d’amyloïde-β (Aβ) et de tau affectent de manière synergique la neurophysiologie corticale et le déclin cognitif chez les personnes âgées non atteintes de troubles cognitifs ayant des antécédents familiaux de maladie d’Alzheimer (MA) (un trouble cérébral entraînant une perte de mémoire et un déclin cognitif).

Arrière-plan

La maladie d’Alzheimer se développe progressivement, les plaques Aβ entraînant initialement les neurones dans un état d’hyperactivité, tandis que les dépôts de tau entraînent progressivement une réduction de l’activité neuronale et un dysfonctionnement cognitif. Les dépôts d’Aβ commencent généralement dans les régions corticales à forte activité de base, et s’étendent au fil du temps. La pathologie Tau suit une trajectoire prévisible, apparaissant d’abord dans le cortex entorhinal avant de se propager à d’autres régions du cerveau, contribuant à une hypoactivité à un stade ultérieur.

Ensemble, Aβ et tau entraînent une perte synaptique, une atrophie cérébrale et un déclin cognitif éventuel. Les modèles animaux indiquent que cet effet à deux volets, où Aβ provoque l’hyperactivité et tau la supprime, nécessite des recherches plus approfondies pour clarifier la manière dont ces processus interagissent pour provoquer un dysfonctionnement neuronal et un déclin cognitif.

À propos de l’étude

Les participants de la cohorte PREVENT-AD (PRe-symptomatic EValuation of Experimental or Novel Treatments for Alzheimer’s Disease) étaient des individus d’âge moyen et plus âgés présentant un risque familial élevé de MA sporadique, défini par le fait d’avoir au moins un parent ou plusieurs frères et sœurs touchés.

Pour être inclus dans l’étude, les participants devaient répondre à plusieurs critères : ils devaient être âgés de 60 ans ou plus (ou de 55 à 59 ans si leur âge était de 15 ans inférieur à l’âge de leur premier parent atteint au début de la démence), n’avoir aucun antécédent de troubles neurologiques ou psychiatriques majeurs et démontrer une fonction cognitive normale.

Les fonctions cognitives ont été évaluées à l’aide d’outils standardisés comme l’Évaluation cognitive de Montréal (score ≥ 26) et l’Échelle d’évaluation clinique de la démence (score 0). Au moment des séances de magnétoencéphalographie (MEG)-tomographie par émission de positons (TEP), les participants devaient également obtenir un score ≥ 24 au Mini-Mental State Examination pour assurer la normalité cognitive.

L’étude a recueilli des données auprès de 124 participants à PREVENT-AD, qui ont tous subi une imagerie PET Aβ et tau et une MEG pour mesurer l’activité cérébrale au repos. En raison de problèmes de qualité des données, les participants ont été exclus et l’échantillon final était composé de 104 participants. Un aspect notable de cette étude est son utilisation de l’imagerie MEG et PET de pointe pour cartographier à la fois les changements neurophysiologiques et la propagation de la pathologie protéique dans les régions du cerveau. Tous les participants ont donné leur consentement éclairé et les protocoles ont respecté les directives éthiques de la Déclaration d’Helsinki.

Résultats de l’étude

Pour comparer l’activité neurophysiologique corticale du cerveau entier, une analyse de covariance (ANCOVA) a été utilisée dans trois sous-groupes définis par PET : (1) les individus sans pathologie Aβ ou tau (Aβ−/Tau−), (2) ceux avec une Aβ globale élevée mais pas de tau (Aβ+/Tau−), et (3) ceux avec une Aβ et une tau élevées (Aβ+/Tau+).

Les participants présentant des niveaux plus élevés d’Aβ et de tau ont présenté une augmentation de l’activité des ondes lentes (bandes delta-thêta), caractéristique du ralentissement neurophysiologique induit par la protéine tau, et une réduction de l’activité des ondes rapides (bandes alpha-bêta), qui est généralement renforcée par l’hyperactivité induite par la protéine Aβ. Cette découverte suggère que la pathologie tau modère les effets de la protéine Aβ, faisant passer l’activité d’un état hyperactif à un état hypoactif. Les différences statistiques étaient significatives pour les bandes delta et alpha, même après suppression des valeurs aberrantes.

Étant donné le déséquilibre de la taille de l’échantillon et les limites de l’utilisation d’un seuil de positivité, des modèles à effets mixtes linéaires imbriqués (LME) ont été utilisés pour tenir compte de la variabilité régionale de l’activité Aβ, tau et neurophysiologique. Le dépôt d’Aβ était fortement associé à une augmentation de l’activité à fréquence rapide (augmentation de la bande alpha et diminution de la bande delta), mais cet effet était significativement réduit à mesure que les niveaux de tau augmentaient, indiquant une interaction synergique entre les deux pathologies. Des niveaux de tau plus élevés déplaçaient l’activité neurophysiologique vers des fréquences plus lentes.

Les résultats étaient cohérents lorsque la protéine tau était évaluée sur un ensemble plus large de régions temporelles (méta-ROI), et la suppression du cortex entorhinal de la ROI n’a pas modifié les résultats. Il est crucial de noter que le changement d’activité induit par la protéine tau représente une transition d’un état initial d’hyperactivité induite par l’Aβ à un stade ultérieur de ralentissement induit par la protéine tau.

Pour évaluer la relation entre les changements neurophysiologiques et les résultats cognitifs, les données cognitives longitudinales ont été analysées à l’aide de la batterie répétable pour l’évaluation de l’état neuropsychologique (RBANS).

Les participants présentant des niveaux élevés d’Aβ et de tau ont connu des baisses plus importantes des scores d’attention et de mémoire, ce qui confirme l’hypothèse selon laquelle la tau accélère la détérioration cognitive en présence d’Aβ. Un effet modérateur plus fort de la tau sur la relation Aβ-neurophysiologie a été associé à des déclins cognitifs plus prononcés, en particulier en matière d’attention.

Ces résultats ont été reproduits en utilisant le méta-ROI temporel au lieu du tau du cortex entorhinal, ce qui confirme la robustesse des résultats.

Enfin, l’étude a examiné si les changements neurophysiologiques observés pouvaient prédire les stades ultérieurs de la maladie, en particulier chez les personnes atteintes de troubles cognitifs légers (MCI) et de MA probable.

Les effets interactifs de l’Aβ et de la tau sur l’activité de la bande alpha chez les participants asymptomatiques concordaient avec des observations indépendantes d’individus atteints de troubles cognitifs légers (MCI) et d’une MA probable, suggérant que ces changements précoces liés à la protéinopathie pourraient servir de marqueurs prédictifs de la progression de la maladie.

Cette découverte met en évidence le potentiel d’identification des individus à risque sur la base de modèles neurophysiologiques précoces avant l’apparition des symptômes cliniques.

Conclusions

En résumé, cette étude rapporte les effets synergétiques de la pathologie précoce de l’Aβ et de la tau sur l’activité neurophysiologique corticale chez des individus asymptomatiques ayant des antécédents familiaux de MA sporadique. En utilisant l’imagerie MEG et PET, les résultats révèlent que les dépôts d’Aβ provoquent initialement une augmentation de l’activité neurophysiologique à fréquence rapide, tandis que l’accumulation de tau déplace cette activité vers des fréquences plus lentes. Ce déplacement correspond à des déclins cognitifs de l’attention et de la mémoire.

Ces observations soutiennent l’hypothèse selon laquelle Aβ et tau interagissent de manière dynamique pour affecter différemment l’activité neuronale tout au long de la progression de la MA, offrant des informations précieuses pour les recherches futures sur la neurophysiologie liée à la MA et les biomarqueurs potentiels.