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Une variante génétique rare protège le cerveau de la maladie d’Alzheimer

Une étude révolutionnaire publiée dans Acta neuropathologique a identifié une variante génétique qui peut réduire jusqu’à 70 % le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Cette variante semble aider à éliminer l’amyloïde toxique du cerveau à travers la barrière hémato-encéphalique, soulignant le rôle important que les vaisseaux sanguins du cerveau peuvent jouer dans la maladie d’Alzheimer. Ces découvertes pourraient ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour prévenir ou traiter la maladie d’Alzheimer.

« La maladie d’Alzheimer peut commencer par des dépôts amyloïdes dans le cerveau, mais les manifestations de la maladie sont le résultat de changements qui se produisent après l’apparition des dépôts », a déclaré Caghan Kizil, co-responsable de l’étude et professeur agrégé de sciences neurologiques à l’Université de Columbia. Collège des médecins et chirurgiens de Vagelos. « Nos résultats suggèrent que certains de ces changements se produisent dans le système vasculaire cérébral et que nous pourrions être en mesure de développer de nouveaux types de thérapies qui imitent l’effet protecteur du gène pour prévenir ou traiter la maladie. »

La maladie d’Alzheimer, une maladie neurodégénérative évolutive, manque actuellement de traitements efficaces capables d’arrêter ou d’inverser son évolution. Malgré des recherches approfondies, les mécanismes précis à l’origine de la maladie restent incomplètement compris, ce qui entrave le développement de médicaments. La plupart des thérapies ciblent les dépôts amyloïdes dans le cerveau, mais elles offrent un succès limité pour atténuer les symptômes ou la progression de la maladie.

En identifiant les facteurs génétiques qui influencent le risque de maladie d’Alzheimer, les chercheurs espèrent découvrir de nouvelles voies d’intervention thérapeutique. La découverte de l’allèle APOEε4 en tant que facteur de risque important dans diverses populations a stimulé la recherche de variantes génétiques capables de modifier ou d’atténuer ses effets. La nouvelle étude visait à trouver de tels facteurs génétiques protecteurs, conduisant potentiellement au développement de nouvelles stratégies de traitement.

Les chercheurs ont mené une analyse génétique approfondie en utilisant les données de séquençage du génome entier de plus de 3 500 individus répartis dans plus de 700 familles touchées par la maladie d’Alzheimer. Les participants à l’étude ont été sélectionnés parmi diverses origines ethniques, notamment des Blancs non hispaniques et des Hispaniques des Caraïbes, afin de garantir que les résultats soient largement applicables. Ces participants faisaient partie de trois cohortes majeures : l’étude familiale NIA-AD, le Washington Heights/Inwood Columbia Aging Project et l’Estudio Familiar de Influencia Genetica en Alzheimer.

Le séquençage du génome entier a été réalisé pour identifier des variantes génétiques rares chez les porteurs d’APOEε4 qui sont restés en bonne santé cognitive jusqu’à un âge avancé. Les chercheurs se sont concentrés sur les variantes présentes chez les porteurs sains d’APOEε4 mais absentes chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Ils ont donné la priorité aux variantes susceptibles d’affecter la fonction des protéines, en utilisant divers outils bioinformatiques pour prédire l’impact de ces changements génétiques.

L’étude comprenait également des modèles animaux pour valider les résultats. Le poisson zèbre a été utilisé pour étudier les effets de la toxicité amyloïde et pour étudier le rôle du variant génétique identifié dans la fibronectine, une protéine présente dans la barrière hémato-encéphalique. Les chercheurs ont effectué une immunohistochimie pour analyser les tissus cérébraux et déterminer les niveaux de fibronectine et d’autres protéines associées.

L’étude a identifié une variante génétique rare dans le gène FN1, qui code pour la fibronectine-1, et qui semble offrir une protection contre la maladie d’Alzheimer. Cette variante a été trouvée chez des porteurs d’APOEε4 cognitivement sains et a été associée à une réduction significative du risque de maladie d’Alzheimer. Plus précisément, la présence de ce variant était liée à une réduction de 70 % de la probabilité de développer la maladie.

La fibronectine-1 est un composant de la barrière hémato-encéphalique, et les chercheurs ont découvert que cette variante aide à prévenir l’accumulation excessive de fibronectine dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Cet excès de fibronectine peut entraver l’élimination des dépôts amyloïdes du cerveau, contribuant ainsi à la progression de la maladie. En réduisant les niveaux de fibronectine, la variante protectrice peut faciliter l’élimination de l’amyloïde toxique, réduisant ainsi le risque de maladie d’Alzheimer.

Dans leur modèle de poisson zèbre, les chercheurs ont confirmé que la réduction des niveaux de fibronectine entraînait une augmentation de la clairance amyloïde et une amélioration d’autres caractéristiques pathologiques associées à la maladie d’Alzheimer. Ces résultats suggèrent que le ciblage de la fibronectine pourrait constituer une stratégie thérapeutique prometteuse pour prévenir ou traiter la maladie d’Alzheimer.

Bien que les résultats de cette étude soient prometteurs, plusieurs limites doivent être abordées dans les recherches futures. Premièrement, le variant identifié est rare et son effet protecteur doit être validé dans des populations plus larges et plus diversifiées. De plus, les mécanismes précis par lesquels la fibronectine influence la clairance amyloïde et d’autres aspects de la pathologie d’Alzheimer restent flous et nécessitent des recherches plus approfondies.

Une autre limite est le recours à des modèles animaux pour valider les résultats. Bien que le poisson zèbre constitue un modèle utile pour étudier les processus génétiques et moléculaires, sa physiologie diffère considérablement de celle des humains. Les études futures devraient inclure des modèles animaux supplémentaires, tels que des souris, et, à terme, des essais cliniques chez l’homme pour confirmer le potentiel thérapeutique du ciblage de la fibronectine.

De plus, l’étude s’est concentrée principalement sur les populations blanches non hispaniques et hispaniques des Caraïbes. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si la variante protectrice a des effets similaires sur d’autres groupes ethniques. Comprendre l’applicabilité plus large de ces résultats est crucial pour développer des traitements inclusifs et efficaces.

Enfin, les chercheurs ont souligné la nécessité d’une intervention précoce dans la maladie d’Alzheimer. La plupart des thérapies actuelles ciblent directement les dépôts amyloïdes, mais ne parviennent pas à améliorer de manière significative les symptômes ni à arrêter la progression de la maladie. La découverte de la variante protectrice de la fibronectine suggère une nouvelle voie pour une intervention thérapeutique précoce par la circulation sanguine, qui pourrait compléter les traitements existants.

« Ces résultats nous ont donné l’idée qu’une thérapie ciblant la fibronectine et imitant la variante protectrice pourrait fournir une défense solide contre la maladie chez l’homme », a expliqué Richard Mayeux, co-responsable de l’étude, titulaire de la chaire de neurologie et professeur Gertrude H. Sergievsky de neurologie. , Psychiatrie et Epidémiologie. « Nous devrons peut-être commencer à éliminer l’amyloïde beaucoup plus tôt et nous pensons que cela peut se faire par la circulation sanguine. C’est pourquoi nous sommes enthousiasmés par la découverte de cette variante de la fibronectine, qui pourrait constituer une bonne cible pour le développement de médicaments.

L’étude, « Une variation génétique rare de la fibronectine 1 (FN1) protège contre APOEε4 dans la maladie d’Alzheimer», a été rédigé par Prabesh Bhattarai, Tamil Iniyan Gunasekaran, Michael E. Belloy, Dolly Reyes-Dumeyer, Dörthe Jülich, Hüseyin Tayran, Elanur Yilmaz, Delaney Flaherty, Bengisu Turgutalp, Gauthaman Sukumar, Camille Alba, Elisa Martinez McGrath, Daniel N. Hupalo, Dagmar Bacikova, Yann Le Guen, Rafael Lantigua, Martin Medrano, Diones Rivera, Patricia Recio, Tal Nuriel, Nilüfer Ertekin-Taner, Andrew F. Teich, Dennis W. Dickson, Scott Holley, Michael Greicius, Clifton L. Dalgard, Michael Zody, Richard Mayeux, Caghan Kizil et Badri N. Vardarajan.


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