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Une protéine cérébrale clé révèle de nouvelles perspectives pour traiter les troubles neurologiques

Résumé: Une nouvelle étude révèle comment la protéine Gephyrin contribue à la formation des synapses, offrant ainsi de nouvelles perspectives sur la connectivité cérébrale. Ces résultats pourraient aider à développer des traitements pour des troubles comme l’autisme, l’épilepsie et la schizophrénie.

Les chercheurs ont utilisé CRISPR-Cas9 pour confirmer le rôle de Gephyrin dans le développement autonome des synapses. Cette percée améliore la compréhension des mécanismes synaptiques et des approches thérapeutiques potentielles.

Faits marquants:

  1. Le rôle de Géphyrine:Essentiel à la formation de synapses autonomes dans le cerveau.
  2. Méthode de recherche: Utilisé CRISPR-Cas9 sur des neurones humains dérivés de cellules souches.
  3. Potentiel thérapeutique: Les découvertes pourraient conduire à de nouveaux traitements pour les troubles neurologiques.

Source: Université d’État du Colorado

Une recherche récemment publiée par la Colorado State University répond à des questions fondamentales sur la connectivité cellulaire dans le cerveau qui pourraient être utiles dans le développement de traitements pour des maladies neurologiques comme l’autisme, l’épilepsie ou la schizophrénie.

L’œuvre, mise en valeur dans le Actes de l’Académie nationale des sciences, se concentre sur la façon dont les neurones du cerveau transmettent des informations entre eux via des structures subcellulaires hautement spécialisées appelées synapses.

Ces structures délicates sont essentielles au contrôle de nombreux processus dans le système nerveux via la signalisation électrochimique, et les mutations pathogènes des gènes qui altèrent leur développement peuvent provoquer de graves troubles mentaux.

Cela montre un cerveau.
À l’aide d’un outil d’édition génétique appelé CRISPR-Cas9, ils ont pu manipuler génétiquement le système et confirmer le rôle de la géphyrine dans le processus de formation des synapses. Crédit : Actualités des neurosciences

Malgré leur rôle important dans la liaison des neurones à travers différentes régions du cerveau, la façon dont les synapses se forment et fonctionnent n’est toujours pas bien comprise, a déclaré le professeur adjoint Soham Chanda.

Pour répondre à cette question fondamentale, Chanda et son équipe du Département de biochimie et de biologie moléculaire se sont concentrés sur un type spécifique et important de synapse appelé GABAergique. Il a expliqué que les chercheurs en neurosciences émettent depuis longtemps l’hypothèse que ces synapses pourraient se former en raison d’une libération de GABA et de l’activité de détection correspondante entre deux neurones proches.

Cependant, les recherches présentées dans l’article montrent désormais que ces synapses peuvent commencer à se développer de manière autonome et indépendamment de cette communication neuronale, principalement en raison de l’action d’échafaudage d’une protéine appelée Gephyrin. Ces résultats clarifient les mécanismes clés de la formation synaptique, ce qui pourrait permettre aux chercheurs de se concentrer davantage sur le dysfonctionnement des synapses et les options de traitement de santé.

L’équipe de Chanda a utilisé des neurones humains dérivés de cellules souches pour développer un modèle du cerveau capable de tester rigoureusement ces relations. À l’aide d’un outil d’édition génétique appelé CRISPR-Cas9, ils ont pu manipuler génétiquement le système et confirmer le rôle de la géphyrine dans le processus de formation des synapses.

« Notre étude montre que même si un neurone pré-synaptique ne libère pas de GABA, le neurone post-synaptique peut toujours mettre en place les machineries moléculaires nécessaires, préparées à détecter le GABA », a déclaré Chanda.

« Nous avons utilisé un outil d’édition génétique pour éliminer la protéine Gephyrin des neurones, ce qui a largement réduit cet assemblage autonome de synapses, confirmant ainsi son rôle important quelle que soit la communication neuronale. »

Utiliser des cellules souches pour faire progresser la compréhension de la formation des neurones et des synapses

Les neuroscientifiques utilisent traditionnellement les systèmes des rongeurs pour étudier ces connexions synaptiques dans le cerveau. Bien que cela fournisse un modèle approprié, Chanda et son équipe souhaitaient tester les propriétés des synapses dans un environnement cellulaire humain qui pourraient éventuellement être plus facilement traduites en traitements.

Pour y parvenir, son équipe a cultivé des cellules souches humaines pour former des cellules cérébrales capables d’imiter les propriétés des neurones et des synapses humains. Ils ont ensuite réalisé une imagerie approfondie à haute résolution de ces neurones et suivi leurs activités électriques pour comprendre les mécanismes synaptiques.

Chanda a déclaré que plusieurs mutations de la protéine Gephyrin ont été associées à des troubles neurologiques comme l’épilepsie, qui modifie l’excitabilité neuronale du cerveau humain. La compréhension de sa fonction cellulaire de base constitue donc une première étape importante vers le traitement et la prévention.

« Maintenant que nous comprenons mieux comment ces structures synaptiques interagissent et s’organisent, la prochaine question sera d’élucider comment des défauts dans leurs relations peuvent conduire à des maladies et d’identifier les façons dont on peut prédire ou intervenir dans ce processus », a-t-il déclaré.

À propos de cette actualité de la recherche en génétique et neurologie

Auteur: Joshua Rhoten
Source: Université d’État du Colorado
Contact: Joshua Rhoten – Université d’État du Colorado
Image: L’image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès fermé.
« La géphyrine favorise l’assemblage autonome et la localisation synaptique des composants post-synaptiques GABAergiques sans libération présynaptique de GABA» par Soham Chanda et al. PNAS


Abstrait

La géphyrine favorise l’assemblage autonome et la localisation synaptique des composants post-synaptiques GABAergiques sans libération présynaptique de GABA

Les synapses contenant de l’acide γ-aminobutyrique (GABA) constituent les principaux centres de neurotransmission inhibitrice dans notre système nerveux. On ne sait pas exactement comment ces structures synaptiques se forment et alignent leurs mécanismes postsynaptiques avec les terminaisons présynaptiques.

Ici, nous avons surveillé la distribution cellulaire de plusieurs protéines postsynaptiques GABAergiques dans une culture neuronale purement glutamatergique dérivée de cellules souches humaines, qui est pratiquement dépourvue de toute libération vésiculaire de GABA.

Nous avons constaté que plusieurs GABAUN récepteur (GABAUNR), les échafaudages post-synaptiques et les principales molécules d’adhésion cellulaire peuvent se coagréger et se localiser de manière fiable, même dans les domaines sous-synaptiques déficients en GABA, mais restent physiquement séparés de leurs homologues glutamatergiques.

Les délétions génétiques de la géphyrine et d’un facteur d’échange de guanosine di- ou triphosphate (GDP/GTP) associé à la géphyrine, la collybistine, ont gravement perturbé le coassemblage de ces compositions postsynaptiques et leur apposition correcte avec les entrées présynaptiques.

Géphyrine-GABAUNLes clusters R, développés en l’absence de transmission du GABA, pourraient ensuite être activés et même potentialisés par un apport retardé de GABA vésiculaire. Ainsi, l’organisation moléculaire des postsynapses GABAergiques peut être initiée via un mécanisme intrinsèque indépendant du GABA mais dépendant de la géphyrine.


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