Une étude suscite l’espoir de traiter des cancers agressifs en éliminant l’ADN malveillant | Cancer

Les scientifiques ont suscité l’espoir de traiter certains des cas de cancer les plus agressifs en ciblant de petits fragments d’ADN malveillant qui aident les tumeurs à se développer et à devenir résistantes à la chimiothérapie.

Cette percée est issue d’une étude américano-britannique qui a révélé que de nombreux cancers difficiles à traiter contenaient des boucles de matériel génétique malin qui étaient essentielles à la survie et à la résistance des tumeurs au traitement.

Des tests sur 39 types de tumeurs différents effectués auprès de près de 15 000 patients britanniques ont révélé que plus d’un cancer sur six présentait de l’ADN extrachromosomique, ou ecDNA – les boucles du code génétique qui peuvent rendre les tumeurs plus difficiles à traiter.

L’analyse a mis en lumière la manière dont l’ecDNA stimule la croissance et la résistance du cancer et a conduit les chercheurs à identifier un nouveau médicament, déjà en phase d’essais cliniques précoces, qui a le potentiel de détruire sélectivement les cellules affectées et d’empêcher les tumeurs de développer rapidement une résistance.

« C’est une découverte importante car elle affecte de nombreuses personnes dans le monde », a déclaré Paul Mischel, professeur de pathologie à l’Université de Stanford. « Ce sont ces patients qui souffrent vraiment parce qu’ils ne répondent pas à nos thérapies actuelles et que leurs tumeurs sont très agressives. »

La plupart des gènes des cellules humaines sont portés par 23 paires de chromosomes situés à l’intérieur du noyau cellulaire. Mais parfois, des fragments se détachent des chromosomes et forment des cercles d’ecDNA séparés des chromosomes. Jusqu’à récemment, l’ecDNA était considéré comme rare et sans conséquence dans le développement du cancer.

Dans trois papiers publié dans Nature, les chercheurs détaillent une analyse approfondie des origines et des implications de l’ecDNA. Ils ont découvert que 17,1 % des tumeurs étudiées contenaient de l’ecDNA, le matériel génétique indésirable étant plus courant dans certaines formes de cancer du sein, du cerveau et du poumon.

Les fragments d’ecDNA portent des gènes responsables du cancer et d’autres gènes qui suppriment le système immunitaire. Les premiers favorisent la croissance tumorale tandis que les seconds peuvent aider les tumeurs à échapper aux défenses naturelles de l’organisme et à résister aux immunothérapies modernes qui visent à diriger la puissance de feu du système immunitaire sur les cellules cancéreuses.

La réplication rapide et chaotique de l’ecDNA entraîne également des tumeurs, ont découvert les chercheurs. Lorsqu’une cellule cancéreuse se divise, chaque cellule résultante hérite du même nombre de chromosomes. Mais si la cellule initiale contient plusieurs ecDNA, ceux-ci peuvent être transmis de manière inégale, l’une des cellules formées par division héritant davantage que les autres. Cela augmente la diversité génétique de la tumeur, renforçant ainsi sa résilience aux médicaments anticancéreux.

Financée par Cancer Grand Challenges, une initiative cofondée par Cancer Research UK et le National Cancer Institute des États-Unis, la recherche suggère que des médicaments appelés inhibiteurs de CHK1 peuvent détruire sélectivement les cellules tumorales contenant de l’ecDNA. Dans des expériences sur un petit nombre de souris, un inhibiteur de CHK1 développé par Boundless Bio, une start-up cofondée par Mischel, a contribué à réduire les tumeurs et à prévenir la résistance lorsqu’il est administré en association avec un médicament anticancéreux traditionnel.

« Il ne s’agit pas seulement d’une découverte sur ce qui peut rendre le cancer si grave, cela ouvre en fait la voie à un nouvel ensemble de thérapies », a déclaré Mischel. « Il existe une voie à suivre pour développer de nouveaux traitements, car ce type d’ADN est différent et crée des vulnérabilités différentes. »

David Scott, directeur de Cancer Grand Challenges à Cancer Research UK, a déclaré : « La plupart des cancers les plus agressifs dépendent de l’ecDNA pour leur survie, et à mesure que ces cancers progressent, l’ecDNA entraîne leur résistance au traitement, laissant aux patients peu d’options. En ciblant l’ecDNA, nous pourrions couper la bouée de sauvetage de ces tumeurs implacables, transformant ainsi un pronostic terrible en un pronostic traitable.

Charles Swanton, directeur clinique adjoint du Francis Crick Institute de Londres et auteur principal de l’un des articles, a déclaré : « Ce travail démontre l’importance de ces éléments circulaires de l’ADN dans le cancer et leur rôle émergent dans la conduite de l’aptitude du cancer. cellules et en soutenant leur capacité à échapper au système immunitaire. Nous espérons que les travaux détaillés dans ces trois articles contribueront à ouvrir la voie à de nouvelles approches visant à limiter leurs origines et leur impact, afin d’améliorer à terme la sensibilité aux médicaments anticancéreux et les résultats pour les patients.