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Une étude révèle un objectif pour inverser le tissu cicatriciel après une crise cardiaque

BOSTON-Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH), membre fondateur du système de santé Mass General Brigham (MGB), révèle une étape importante pour aider le cœur humain à se régénérer après un infarctus du myocarde (IM).

Pour la première fois, les chercheurs ont comparé la formation de tissu cicatriciel dans les cœurs blessés du poisson zèbre et de la souris, découvrant ainsi comment potentiellement inverser les cicatrices permanentes si dommageables pour le cœur des mammifères. Les résultats de l’étude sont publiés dans Communications naturelles.

« Nous sommes les premiers à comparer directement et à montrer des différences très fondamentales dans la formation du tissu cicatriciel entre le poisson zèbre et les mammifères », déclare l’auteur principal Eman A. Akam-Baxter, PhD, chercheur au Centre de recherche cardiovasculaire MGH et instructeur en médecine à la Harvard Medical School. « Les résultats de notre étude indiquent une nouvelle cible possible pour inverser les cicatrices après un infarctus du myocarde, ce qui n’a jamais été démontré auparavant. »

Un infarctus du myocarde entraîne la mort d’un nombre massif de cellules cardiaques. Pour réparer la blessure, le corps remplace les cellules endommagées et mortes par du tissu cicatriciel. Initialement, le tissu cicatriciel contribue à maintenir le cœur intact. Mais finalement, le tissu cicatriciel devient une partie permanente du muscle cardiaque, ce qui fait que le cœur pompe le sang moins efficacement. Un cœur surmené provoque une expansion du tissu cicatriciel, entraînant des lésions cardiaques permanentes.

La formation de tissu cicatriciel permanent après une lésion cardiaque est caractéristique de tous les mammifères. Mais le poisson zèbre a une capacité remarquable à éliminer complètement le tissu cicatriciel après une blessure, permettant ainsi aux cellules cardiaques de se régénérer et de faire repousser complètement un cœur sain.

« Pendant de nombreuses années, les chercheurs se sont concentrés sur les propriétés des cardiomyocytes (cellules du muscle cardiaque) et des cellules immunitaires du cœur du poisson zèbre pour expliquer ce phénomène », a expliqué David Sosnovik, MD, auteur principal de l’article.

« Cependant, aucune étude caractérisant la nature de la cicatrice de collagène chez le poisson zèbre n’a été réalisée. L’expertise du Dr Akam-Baxter en chimie synthétique et analytique nous a permis d’aborder ce problème sous un nouvel angle.

Jusqu’à présent, il n’était pas possible d’examiner par imagerie la formation de tissu cicatriciel dans le petit cœur du poisson zèbre. Pour cette étude, les chercheurs ont d’abord dû développer une sonde d’imagerie moléculaire qu’ils ont nommée TMR-O, qui leur a permis de voir les détails des cicatrices à l’intérieur du cœur des modèles de poissons zèbres et de souris présentant des lésions cardiaques.

Le tissu cicatriciel est composé de collagène, de longs brins de protéines qui se lient les uns aux autres pour former une fibre qui confère au tissu cicatriciel sa structure et sa stabilité. Le processus de liaison des molécules de collagène est appelé réticulation. ‘

« Considérez le collagène réticulé comme un réseau de longs brins de protéines liés entre eux », explique Akam-Baxter. « Les mains sur plusieurs points de chaque brin de protéine serrent le brin opposé comme une poignée de main. » ‘

La sonde développée par les chercheurs s’est attachée à chaque main, fournissant une lecture fluorescente de la façon dont le collagène était réticulé.

Les chercheurs croient depuis longtemps que l’étendue de la réticulation du collagène est la clé pour savoir si une cicatrice est résorbable ou permanente. Mais lorsque les enquêteurs du MGH ont testé cette hypothèse, ils ont constaté que le degré de réticulation était similaire chez le poisson zèbre et chez la souris après une lésion cardiaque. Cependant, le type de liaison croisée était différent.

« Dans le cœur de la souris, la nature chimique des liaisons croisées du collagène était très mature et formait une structure qui ne pouvait pas être décomposée par les enzymes antifibrotiques du corps. En revanche, les liens croisés chez le poisson zèbre ressemblaient à une poignée de main plus lâche », explique Akam-Baxter.

« Les liaisons croisées dans le cœur du poisson zèbre ont persisté sous une forme chimiquement immature qui peut être décomposée, ce qui a permis aux cicatrices fibreuses d’être résorbées et remplacées par des cellules cardiaques régénérées. »

Les auteurs ont en outre montré que les liaisons croisées qui se forment dans le cœur de la souris résultent d’une modification chimique (hydroxylation de la lysine) des brins de collagène chez la souris, et que cela ne se produit pas dans la même mesure dans le cœur du poisson zèbre.

Cette modification est réalisée par une enzyme appelée lysyl hydroxylase 2, une enzyme liée à la cicatrisation permanente d’autres organes dans les maladies de fibrose.

« Personne n’a étudié l’effet du blocage de cette enzyme dans le contexte d’une crise cardiaque », explique Akam-Baxter. Son équipe de recherche envisage d’étudier si cet inhibiteur et d’autres peuvent prévenir efficacement les cicatrices permanentes dans le cœur après un IM. Les chercheurs étudieront également si le tissu cicatriciel peut être inversé dans d’autres organes.

« Le nombre de décès et le nombre d’insuffisances cardiaques résultant des cicatrices après un IM sont stupéfiants », déclare Akam-Baxter. « Et les maladies fibrotiques sont également responsables d’un nombre considérable de décès. Si nous pouvons trouver une caractéristique commune d’inversion du tissu cicatriciel dans plusieurs organes, nous pourrions potentiellement sauver de nombreuses vies.

« Cette étude était hautement multidisciplinaire et a été rendue possible grâce au paysage de recherche unique qui existe à l’HGM », a expliqué le Dr Sosnovik, qui dirige le programme d’imagerie cardiovasculaire du Centre Martinos d’imagerie biomédicale. « Des chercheurs du Centre de recherche cardiovasculaire, le Institut pour l’innovation en imagerie et le Centre Martinos d’imagerie biomédicale tous ont apporté des compétences différentes qui nous ont permis d’aborder en collaboration cette question scientifique difficile.

Le Dr Akam-Baxter a noté qu’elle était particulièrement reconnaissante envers les Drs. Peter Caravan et Juan Manuel Gonzalez-Rosa dont le soutien a été essentiel au succès de l’étude.

Elle a en outre souligné que la direction des départements de cardiologie et de radiologie de l’HGM a créé un environnement très favorable aux physiciens : « En tant que chimiste, il est extrêmement gratifiant de travailler dans un environnement qui me permet d’étudier des questions fondamentales en chimie et, simultanément , effectuez des recherches très pertinentes pour la santé humaine.

Divulgations : Les formulaires de divulgation fournis par les auteurs sont disponibles avec le texte intégral de cet article.

Financement : Le financement majeur de cette recherche a été fourni par des subventions des National Institutes of Health et du Massachusetts General Hospital.


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