Une étude préclinique de l’Université de Toronto révèle de nouvelles connaissances sur la machinerie moléculaire à l’origine de l’agressivité du cancer du pancréas.
La capacité de ce cancer à envahir et à se propager à d’autres parties du corps est un facteur majeur de son mauvais pronostic. Une fois qu’une tumeur pancréatique s’est métastasée dans d’autres organes, il devient beaucoup plus difficile de cibler et d’éradiquer le cancer.
« Les cellules cancéreuses du pancréas sont connues pour être très métastatiques et c’est un gros problème », explique Léonard Salmenaprofesseur agrégé de pharmacologie et toxicologie à la Faculté de Médecine Temerty.
Salmena est l’auteur principal d’une étude qui étudie le rôle d’un gène appelé INPP4B dans la capacité du cancer du pancréas à se propager, récemment publiée dans la revue Journal de biologie cellulaire.
Les chercheurs, dirigés par un boursier postdoctoral Golam Saffi et ancien étudiant en master Lydie àont découvert qu’INPP4B exerce ses effets promoteurs de tumeurs via un organe cellulaire appelé lysosome.
« Classiquement, le lysosome est un organite d’élimination des déchets où les protéines et autres organites anciennes et fatiguées sont dégradées pour être utilisées comme énergie et autres éléments constitutifs de la cellule », explique Salmena.
Dans la plupart des cellules, les lysosomes se regroupent généralement autour du noyau. Mais dans les cellules cancéreuses du pancréas, les chercheurs ont découvert que l’INPP4B conduisait les lysosomes de l’intérieur de la cellule vers la périphérie, où ces organites fusionnent avec la membrane externe de la cellule. Ce faisant, les enzymes et autres facteurs lysosomal responsables de la dégradation des déchets cellulaires sont déversés dans l’espace entourant les cellules tumorales.
Cet espace contient un réseau de protéines et de molécules qui fournissent un soutien structurel crucial aux cellules et aux tissus tout en limitant la capacité de déplacement d’une cellule. La libération du contenu dégradant les protéines du lysosome dans cet espace extracellulaire provoque l’effondrement du réseau stabilisateur, facilitant ainsi la migration des cellules cancéreuses du pancréas et l’invasion d’autres tissus.
Surtout, Salmena et son équipe ont également identifié la voie de signalisation par laquelle INPP4B pilote le mouvement des lysosomes vers le bord de la cellule. INPP4B fonctionne avec deux autres protéines – PIKfyve et TRPML-1 – pour modifier la structure de surface du lysosome et modifier les niveaux locaux de calcium, de telle sorte que l’organite soit propulsé vers la périphérie cellulaire.
Sur la base de ces résultats, les chercheurs testent deux médicaments expérimentaux ciblant TRPML-1 et PIKfyve dans un modèle murin de cancer du pancréas. Ils étudient également comment la libération du contenu lysosomal peut modifier l’environnement immunologique des cellules cancéreuses et quels effets cela pourrait avoir sur la capacité du système immunitaire à réagir à la tumeur.
Salmena s’est intéressé pour la première fois à l’INPP4B lorsque, au cours de son stage postdoctoral, il a découvert qu’il était impliqué dans le cancer du sein. Depuis, lui et son équipe ont montré que les effets de l’INPP4B varient selon le contexte.
Par exemple, dans certains types de cancer du sein, INPP4B se comporte comme un suppresseur de tumeur alors qu’il joue un rôle activateur dans d’autres cancers agressifs comme le cancer du pancréas.
Salmena et ses collègues ont montré plus tard que parmi tous les cancers, les niveaux d’INPP4B sont les plus élevés dans les tumeurs pancréatiques et que des niveaux élevés de protéine sont associés à une diminution de la survie globale chez les personnes atteintes d’un cancer du pancréas.
Le cancer du pancréas, avec un taux de survie global à cinq ans inférieur à 10 pour cent, est considéré comme l’un des cancers les plus difficiles à traiter. Selon la Société canadienne du cancer, ce cancer devrait devenir la troisième cause de décès par cancer au Canada en 2024, avec environ 6 100 personnes qui en mourront.
L’étude actuelle est le fruit d’une collaboration entre le groupe de Salmena, Roberto Botelhoprofesseur de chimie et de biologie à l’Université métropolitaine de Toronto, et Steven Gallingeroncologue chirurgical hépatobiliaire et pancréatique et clinicien-chercheur à Centre de cancérologie Princesse Margaretune partie du Réseau universitaire de santé.
Gallinger est également professeur de chirurgie et médecine de laboratoire et pathobiologie à Temerty Medicine et directeur de l’Initiative de recherche translationnelle PanCuRx à l’Institut ontarien de recherche sur le cancer.
L’étude a été financée par la Société de recherche sur le cancer et les Instituts de recherche en santé du Canada.