Actualité santé | News 24

Un virus modifié traverse la barrière hémato-encéphalique pour administrer une thérapie génique

Résumé: Les chercheurs ont conçu un véhicule de thérapie génique qui traverse efficacement la barrière hémato-encéphalique chez la souris. Cette percée utilise une protéine humaine pour transporter des gènes thérapeutiques dans le cerveau, ouvrant potentiellement la voie à des traitements plus sûrs et plus efficaces pour diverses maladies cérébrales, notamment les troubles neurodéveloppementaux et neurodégénératifs.

Faits marquants:

  • Un nouveau véhicule de délivrance de gènes utilise une protéine humaine pour traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique.
  • Cette percée pourrait conduire à des thérapies géniques plus sûres et plus efficaces pour diverses maladies cérébrales.
  • Les nouveaux AAV ont atteint jusqu’à 71 pour cent des neurones et 92 pour cent des astrocytes dans différentes régions du cerveau.

Source: Institut élargi

Dans le cadre d’une étape importante vers des thérapies géniques plus efficaces pour les maladies du cerveau, des chercheurs du Broad Institute du MIT et de Harvard ont conçu un véhicule de délivrance de gènes qui utilise une protéine humaine pour traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique et délivrer un gène pertinent à la maladie. le cerveau de la souris exprimant la protéine humaine.

Parce que le véhicule se lie à une protéine bien étudiée dans la barrière hémato-encéphalique, les scientifiques affirment qu’il a de bonnes chances de fonctionner chez les patients.

La thérapie génique pourrait potentiellement traiter une série de troubles génétiques graves du cerveau, pour lesquels il n’existe actuellement aucun remède et peu d’options de traitement. Mais les formes approuvées par la FDA du véhicule le plus couramment utilisé pour emballer et administrer ces thérapies aux cellules cibles, les virus adéno-associés (AAV), ne sont pas capables de traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique à des niveaux élevés et de délivrer une cargaison thérapeutique.

Cela montre un virus et des neurones.
Pendant des années, les chercheurs ont développé des AAV pour des applications spécifiques en préparant d’énormes bibliothèques d’AAV et en les testant sur des animaux pour identifier les meilleurs candidats. Crédit : Actualités des neurosciences

L’énorme défi consistant à faire passer les thérapies au-delà de cette barrière – une membrane hautement sélective séparant le sang du cerveau – a bloqué pendant des décennies le développement de thérapies géniques plus sûres et plus efficaces pour les maladies cérébrales.

Aujourd’hui, des chercheurs du laboratoire de Ben Deverman, scientifique de l’institut et directeur principal de l’ingénierie vectorielle au Broad, ont mis au point le premier AAV publié qui cible une protéine humaine pour atteindre le cerveau de souris humanisées.

L’AAV se lie au récepteur de la transferrine humaine, qui est fortement exprimé dans la barrière hémato-encéphalique chez l’homme.

Dans une nouvelle étude publiée dans Sciencel’équipe a montré que leur AAV, lorsqu’il était injecté dans la circulation sanguine chez des souris exprimant un récepteur humanisé de la transferrine, traversait le cerveau à des niveaux beaucoup plus élevés que l’AAV utilisé dans une thérapie génique approuvée par la FDA pour le système nerveux central, l’AAV9.

Il a également atteint une grande partie de types importants de cellules cérébrales, notamment les neurones et les astrocytes.

Les chercheurs ont ensuite montré que leur AAV pouvait délivrer des copies du GBA1 gène, qui a été associé à la maladie de Gaucher, à la démence à corps de Lewy et à la maladie de Parkinson, à une grande partie des cellules du cerveau.

Les scientifiques ajoutent que leur nouvel AAV pourrait être une meilleure option pour traiter les troubles du développement neurologique causés par des mutations dans un seul gène, comme le syndrome de Rett ou le déficit de SHANK3 ; maladies de surcharge lysosomale comme GBA1carence; et les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la maladie à prions, l’ataxie de Friedreich et les formes monogéniques de SLA et de maladie de Parkinson.

« Depuis que nous sommes arrivés au Broad, nous nous sommes concentrés sur la mission de permettre des thérapies géniques pour le système nerveux central », a déclaré Deverman, auteur principal de l’étude. « Si cet AAV fait ce que nous pensons qu’il fera chez l’homme, sur la base de nos études sur la souris, il sera bien plus efficace que les options actuelles. »

« Ces AAV ont le potentiel de changer la vie de nombreux patients », a déclaré Ken Chan, co-premier auteur de l’article et chef du groupe de Deverman, qui travaille depuis près d’un an à résoudre la transmission de gènes au système nerveux central. décennie.

Le mécanisme d’abord

Pendant des années, les chercheurs ont développé des AAV pour des applications spécifiques en préparant d’énormes bibliothèques d’AAV et en les testant sur des animaux pour identifier les meilleurs candidats. Mais même lorsque cette approche réussit, les candidats ne fonctionnent souvent pas sur d’autres espèces et l’approche ne fournit pas d’informations sur la manière dont les AAV atteignent leurs cibles. Cela peut rendre difficile la traduction d’une thérapie génique utilisant ces AAV des animaux aux humains.

Pour trouver un véhicule de livraison ayant une plus grande chance d’atteindre le cerveau des humains, l’équipe de Deverman a adopté une approche différente. Ils ont utilisé une méthode publiée l’année dernière, qui consiste à examiner une bibliothèque d’AAV dans un tube à essai pour détecter ceux qui se lient à une protéine humaine spécifique. Ils testent ensuite les candidats les plus prometteurs dans des cellules et des souris modifiées pour exprimer la protéine.

Comme cible, les chercheurs ont choisi le récepteur de la transferrine humaine, qui est depuis longtemps la cible des thérapies à base d’anticorps visant à atteindre le cerveau. Plusieurs de ces thérapies ont montré qu’elles atteignaient le cerveau chez l’homme.

La technique de criblage de l’équipe a identifié un AAV appelé BI-hTFR1 qui se lie au récepteur de la transferrine humaine, pénètre dans les cellules du cerveau humain et contourne un modèle cellulaire humain de la barrière hémato-encéphalique.

« Nous avons beaucoup appris de in vivo « , a ajouté Qin Huang, co-premier auteur de l’étude et chercheur principal dans le laboratoire de Deverman qui a aidé à développer la méthode de criblage pour trouver des AAV qui se lient à des cibles protéiques spécifiques. . « En trouver un qui fonctionne en utilisant un récepteur humain est un grand pas en avant. »

Au-delà du plat

Pour tester les AAV chez les animaux, les chercheurs ont utilisé des souris chez lesquelles le gène murin codant pour le récepteur de la transferrine a été remplacé par son équivalent humain. L’équipe a injecté les AAV dans la circulation sanguine de souris adultes et a découvert des niveaux considérablement plus élevés d’AAV dans le cerveau et la moelle épinière par rapport aux souris dépourvues du gène du récepteur de la transferrine humaine, ce qui indique que le récepteur transportait activement les AAV à travers la barrière hémato-encéphalique. .

Les AAV ont également montré une accumulation 40 à 50 fois plus élevée dans le tissu cérébral que l’AAV9, qui fait partie d’un traitement approuvé par la FDA pour l’amyotrophie spinale chez les nourrissons, mais est relativement inefficace pour acheminer du fret vers le cerveau adulte. Les nouveaux AAV ont atteint jusqu’à 71 pour cent des neurones et 92 pour cent des astrocytes dans différentes régions du cerveau.

Dans le cadre d’un travail dirigé par le chercheur Jason Wu, l’équipe de Deverman a également utilisé les AAV pour fournir des copies saines de l’organisme humain. GBA1 gène, qui est muté dans plusieurs conditions neurologiques. Les nouveaux AAV ont livré 30 fois plus d’exemplaires du GBA1 gène que l’AAV9 chez la souris et ont été délivrés dans tout le cerveau.

L’équipe a déclaré que les nouveaux AAV sont idéaux pour la thérapie génique car ils ciblent une protéine humaine et ont des rendements de production et de purification similaires à ceux de l’AAV9 en utilisant des méthodes de fabrication évolutives. Une société de biotechnologie cofondée par Deverman, Apertura Gene Therapy, développe déjà de nouvelles thérapies utilisant les AAV pour cibler le système nerveux central.

Avec plus de développement, les scientifiques pensent qu’il est possible d’améliorer l’efficacité de la transmission des gènes de leurs AAV au système nerveux central, de diminuer leur accumulation dans le foie et d’éviter l’inactivation par les anticorps chez certains patients.

Sonia Vallabh et Eric Minikel, deux chercheurs du Broad qui développent des traitements contre la maladie à prions, sont enthousiasmés par le potentiel des AAV à administrer des thérapies cérébrales chez l’homme.

« Quand nous pensons à la thérapie génique pour une maladie du cerveau entier comme la maladie à prions, vous avez besoin d’un apport vraiment systémique et d’une large biodistribution pour parvenir à quoi que ce soit », a déclaré Minikel. « Les AAV naturels ne vous mèneront nulle part. Cette capside artificielle ouvre un monde de possibilités.

Financement:

Ce travail a été soutenu par Apertura Gene Therapy, le National Institutes of Health Common Fund, le National Institute of Neurological Disorders and Stroke et le Stanley Center for Psychiatric Research.

À propos de cette actualité de la recherche en thérapie génique et en neurologie

Auteur: Allessandra DiCorato
Source: Institut élargi
Contact: Allessandra DiCorato – Institut large
Image: L’image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre.
« Une capside d’AAV reprogrammée pour se lier au récepteur de la transferrine humaine assure la médiation de la délivrance de gènes à l’échelle du cerveau» de Ben Deverman et al. Science


Abstrait

Une capside d’AAV reprogrammée pour se lier au récepteur de la transferrine humaine assure la médiation de la délivrance de gènes à l’échelle du cerveau

Le développement de véhicules capables de délivrer efficacement des gènes dans tout le système nerveux central (SNC) humain élargira la gamme de maladies génétiques traitables.

Nous avons conçu une capside de virus adéno-associé (AAV), BI-hTFR1, qui se lie au récepteur de la transferrine humaine (TfR1), une protéine exprimée sur la barrière hémato-encéphalique (BBB).

BI-hTFR1 était activement transporté à travers les cellules endothéliales du cerveau humain et, par rapport à l’AAV9, fournissait une expression de rapporteur 40 à 50 fois supérieure dans le SNC de l’homme. TFRC souris à frapper.

Le tropisme accru était spécifique au SNC et était absent chez les souris de type sauvage.

Lorsqu’il est utilisé pour livrer GBA1dont les mutations provoquent la maladie de Gaucher et sont liées à la maladie de Parkinson, BI-hTFR1 a considérablement augmenté l’activité glucocérébrosidase du cerveau et du liquide céphalorachidien par rapport à l’AAV9.

Ces résultats établissent BI-hTFR1 comme vecteur potentiel pour la thérapie génique du SNC humain.


Source link