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Un scientifique de l’USC fait l’objet d’un examen minutieux – articles rétractés et essai de médicament suspendu

À la fin de l’année dernière, un groupe de lanceurs d’alerte a soumis un rapport aux National Institutes of Health qui remettait en question l’intégrité des recherches d’un célèbre neuroscientifique de l’USC et la sécurité d’un traitement expérimental contre l’AVC que son entreprise était en train de développer.

Les NIH ont depuis suspendu les essais cliniques du 3K3A-APC, un médicament contre l’AVC sponsorisé par ZZ Biotech, une société basée à Houston et cofondée par Berislav V. Zlokovićprofesseur et directeur du département de physiologie et de neurosciences de la Keck School of Medicine de l’USC.

Trois des articles de recherche de Zlokovic ont été retirés par la revue qui les a publiés en raison de problèmes liés à leurs données ou à leurs images. Les revues ont publié des corrections pour sept autres articles dans lesquels Zlokovic est le seul auteur commun, l’un d’eux ayant reçu un deuxième correction après que les nouvelles données fournies présentaient également des problèmes.

Pour un 11e article co-écrit par Zlokovic, la revue Nature Medicine a publié un expression de préoccupation, une note que les journaux ajoutent aux articles lorsqu’ils ont des raisons de croire qu’il peut y avoir un problème avec le journal mais ne l’ont pas prouvé de manière concluante. Puisque Zlokovic et ses co-auteurs ne disposaient plus des données originales pour l’un des personnages interrogés, les éditeurs ont écrit : «[r]Les lecteurs sont donc invités à interpréter ces résultats avec prudence.

« Il est assez inhabituel de voir autant de rétractations, de corrections et d’expressions d’inquiétudes, en particulier dans des articles influents de haut niveau », a déclaré le Dr Matthew Schrag, professeur adjoint de neurologie à Vanderbilt et co-auteur du rapport du lanceur d’alerte indépendamment de son travail. à l’Université.

Zlokovic et les représentants de l’USC ont refusé de commenter, citant un examen en cours lancé à la suite des allégations, qui étaient signalé pour la première fois dans la revue Science.

« L’USC prend très au sérieux toute allégation d’intégrité de la recherche », a déclaré l’université dans un communiqué. « Conformément aux réglementations fédérales et aux politiques de l’USC, cet examen doit rester confidentiel. »

Zlokovic « reste déterminé à coopérer et à respecter ce processus, même si cela est malheureusement nécessaire en raison d’allégations basées sur des informations incorrectes et des prémisses erronées », a écrit son avocat Alfredo X. Jarrin dans un courrier électronique.

Concernant les articles, « les corrections et les rétractations sont une partie normale et nécessaire du processus scientifique post-publication », a écrit Jarrin.

Les auteurs du rapport du lanceur d’alerte et les experts en intégrité universitaire ont contesté cette affirmation.

« S’il s’agit d’erreurs honnêtes, alors les auteurs devraient être en mesure de montrer les données originales réelles », a déclaré Elisabeth Bik, microbiologiste et consultant en intégrité scientifique qui a co-écrit le rapport de dénonciation. « Il est tout à fait humain de commettre des erreurs, mais ces documents contiennent de nombreuses erreurs. Et certaines découvertes suggèrent une manipulation d’images.

Compte tenu du rythme soutenu de la publication universitaire, publier autant de corrections et de rétractations quelques mois seulement après que les premières préoccupations ont été soulevées « est, bizarrement, assez rapide », a déclaré Ivan Oransky, co-fondateur de Montre de rétraction.

Le rapport de dénonciation soumis au NIH a identifié des images et des données prétendument falsifiées dans 35 articles de recherche dont Zlokovic était le seul auteur commun.

« Il y avait eu des rumeurs selon lesquelles les choses n’étaient pas reproductibles. [in Zlokovic’s research] depuis un certain temps », a déclaré Schrag. « La véritable motivation pour parler publiquement est que certains de ses travaux ont atteint un stade où ils étaient utilisés pour justifier des essais cliniques. Et je pense que lorsque vous disposez de données qui peuvent ne pas être fiables comme base pour ce genre d’expérience, les enjeux sont bien plus élevés. Vous parlez de patients qui se trouvent souvent au moment médical le plus vulnérable de leur vie.

Au fil des années, Zlokovic a créé plusieurs sociétés de biotechnologie visant à commercialiser ses travaux scientifiques. En 2007, il a co-fondé ZZ Biotechnologiequi s’efforce d’obtenir l’approbation fédérale du 3K3A-APC.

Le médicament est destiné à minimiser les saignements et les lésions cérébrales ultérieures qui peuvent survenir après un accident vasculaire cérébral ischémique, au cours duquel un caillot sanguin se forme dans une artère menant au cerveau.

En 2022, la Keck School of Medicine de l’USC a reçu du NIH les premiers 4 millions de dollars d’une subvention prévue de 30 millions de dollars pour mener des essais de phase III du traitement expérimental de l’AVC sur 1 400 personnes.

Au cours de la phase II de l’essai, qui a été publié en 2018 et appelé Rhapsody, six des 66 patients ayant reçu le 3K3A-APC sont décédés au cours de la première semaine après leur accident vasculaire cérébral, contre une personne parmi les 44 patients ayant reçu un placebo. Les patients ayant reçu le médicament avaient également tendance à signaler davantage d’incapacités 90 jours après leur accident vasculaire cérébral que ceux ayant reçu le placebo. Les différences entre les deux groupes n’étaient pas statistiquement significatives et pourraient être dues au hasard, et le taux de mortalité des patients des deux groupes s’est stabilisé un mois après l’AVC initial.

« Les affirmations selon lesquelles il existe un risque dans cet essai sont fausses », a déclaré Patrick Lyden, neurologue à l’USC et expert en accidents vasculaires cérébraux qui était employé par Cedars-Sinai au moment de l’essai. Zlokovic a travaillé avec Lyden en tant que co-enquêteur sur l’étude.

Un correction a été délivré au papier décrivant les résultats de la phase II, corrigeant une ligne supplémentaire dans un tableau de données qui déplaçait certains nombres vers les mauvaises colonnes. « Cette erreur est la mienne. Ce n’est celui de personne d’autre. Je ne l’ai pas détecté lors de plusieurs lectures », a déclaré Lyden, ajoutant qu’il avait remarqué l’erreur et qu’il travaillait déjà sur la correction lorsque la revue l’a contacté à ce sujet.

Il a contesté le fait que l’essai représentait un risque excessif pour les patients.

« Je crois que c’est sûr, surtout si l’on considère que le but de Rhapsody était de trouver une dose – la dose maximale – qui était tolérée par les patients sans risque, et l’essai Rhapsody a réussi à y parvenir. Nous n’avons trouvé aucune dose trop élevée pour limiter le passage à la phase III. Il est temps de passer à la phase III.

Schrag a souligné que les lanceurs d’alerte n’avaient trouvé aucune preuve de données manipulées dans le rapport de l’essai de phase II. Mais compte tenu des erreurs et des prétendues manipulations de données dans les travaux antérieurs de Zlokovic, a-t-il déclaré, il est approprié d’examiner de près un essai clinique qui administrerait le produit de ses recherches à des personnes se trouvant dans des situations mettant leur vie en danger.

Dans les données de la Phase II, « il existe un modèle cohérent de [patient] les résultats vont dans la mauvaise direction. Il y a un signal de mortalité précoce… il y a une tendance vers des taux d’invalidité pires » pour les patients qui ont reçu le médicament au lieu d’un placebo, a-t-il déclaré.

Aucune n’est « une preuve concluante d’un préjudice », a-t-il déclaré. Mais « lorsque vous voyez un signal d’alarme ou une tendance dans l’essai clinique, j’aurais tendance à lui accorder plus de poids dans le cadre de préoccupations éthiques sérieuses concernant les données précliniques. »

Le NIH a suspendu l’essai clinique en novembre et il reste suspendu, a déclaré le Dr Pooja Khatr, chercheur principal du NIH StrokeNet Centre national de coordination. Khatr a refusé de commenter la pause ou l’avenir du procès, renvoyant d’autres questions à l’USC et au NIH.

Le Bureau de recherche extra-muros du NIH a refusé de discuter de Rhapsody ou de Zlokovic, invoquant la confidentialité concernant les délibérations sur les subventions.

Kent Pryor, directeur général de ZZ Biotech, qui en 2022 appelé la drogue « cela pourrait changer la donne », a déclaré qu’il n’avait aucun commentaire ni aucune information sur le procès interrompu.

Zlokovic est un chercheur de premier plan sur la barrière hémato-encéphalique, avec un intérêt particulier pour son rôle dans les accidents vasculaires cérébraux et la démence. Il a obtenu son diplôme de médecine et son doctorat en physiologie à l’Université de Belgrade et a rejoint le corps professoral de la Keck School of Medicine de l’USC après plusieurs bourses à Londres. Polyglotte et chanteuse d’opéra amateurZlokovic a quitté l’USC et a passé 11 ans à l’Université de Rochester avant de retour en 2011. Il a été nommé directeur du Zilkha Neurogenetic Institute de l’USC l’année suivante.

Un porte-parole de l’USC a confirmé que Zlokovic avait conservé ses titres de directeur du département et de directeur de l’institut Zilkha.




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