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Un futur traitement de la maladie d’Alzheimer pourrait impliquer un spray nasal. Des chercheurs de l’Università Cattolica et de la Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS ont découvert qu’en inhibant l’enzyme cérébrale S-acyltransférase (zDHHC) au moyen d’un médicament en spray nasal, ils peuvent contrecarrer le déclin cognitif et les lésions cérébrales typiques de la maladie. L’étude a été dirigée par le professeur Claudio Grassi, directeur du département de neurosciences, et le professeur Salvatore Fusco, avec la collaboration de l’Université de Catane.
Les chercheurs ont observé que les cerveaux post-mortem des patients atteints de la maladie d’Alzheimer contenaient un excès de S-acyltransférase, ce qui pourrait constituer une cible thérapeutique prometteuse pour de nouveaux médicaments. Ils ont également constaté que des concentrations plus élevées de cette enzyme étaient associées à de moins bonnes performances cognitives. Grâce à une subvention de 890 000 € de l’appel PNRR 2023 du ministère de la Santé, de nouvelles approches thérapeutiques contre cette enzyme seront explorées.
Arrière-plan
Le développement de la maladie d’Alzheimer est motivé par des altérations de certaines protéines, notamment la bêta-amyloïde et la protéine tau, qui s’agrégent et s’accumulent dans le cerveau. Les fonctions de ces protéines sont régulées par de multiples signaux et modifications, notamment la fixation d’une molécule d’acide gras dans une réaction biochimique appelée « S-palmitoylation », qui est réalisée par les enzymes S-acyltransférase (zDHHC).
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« Dans des études précédentes, nous avons démontré qu’une altération de la S-palmitoylation des protéines synaptiques joue un rôle essentiel dans le déclin cognitif induit par des maladies métaboliques comme le diabète de type 2 (Spinelli et al., Nature Communications) et que la résistance cérébrale à l’insuline peut avoir un impact sur la quantité d’insuline active. Enzymes zDHHC dans le cerveau », explique le professeur Fusco. Les auteurs notent également un lien bien établi entre la résistance à l’insuline et les maladies neurodégénératives, à tel point que la maladie d’Alzheimer est souvent qualifiée de diabète de type III.
« Dans cette nouvelle étude, nous avons montré qu’aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer, des changements moléculaires ressemblant à un scénario de résistance cérébrale à l’insuline provoquent une augmentation des niveaux d’enzyme zDHHC7 et modifient la S-palmitoylation de protéines clés impliquées dans les fonctions cognitives et l’accumulation de bêta-amyloïde. .»
Vers de nouvelles options de traitement
« Nos résultats montrent que dans les modèles animaux de la maladie d’Alzheimer, l’inhibition à la fois pharmacologique et génétique de la palmitoylation de la protéine S peut contrecarrer l’accumulation de protéines nocives dans les neurones et retarder l’apparition et la progression du déclin cognitif », a déclaré l’auteur principal de l’étude, le Dr. » ajoute Francesca Natale. De plus, dans les échantillons de cerveau post-mortem de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, il existe des niveaux élevés de protéines zDHHC7 et S-palmitoylées, avec une corrélation inverse entre les niveaux de S-palmitoylation de BACE1 et les scores de maintien cognitif au mini-examen de l’état mental.
Dans des expériences réalisées sur des souris génétiquement modifiées reproduisant la maladie d’Alzheimer, les chercheurs ont désactivé les enzymes zDHHC à l’aide d’un médicament expérimental en spray nasal appelé « 2-bromopalmitate ». Cette approche a réussi à stopper la neurodégénérescence, à réduire les symptômes et même à prolonger la durée de vie des animaux.
« Actuellement, aucun médicament ne peut bloquer sélectivement zDHHC7 et le 2-bromopalmitate n’est pas suffisamment précis », explique le professeur Grassi. Cependant, grâce au financement du PNRR 2023, de nouvelles approches, potentiellement transposables aux thérapies humaines, seront testées, notamment des « patchs génétiques » (petits « oligonucléotides » qui se lient à l’ARN de l’enzyme zDHHC7 et empêchent sa maturation) ou des protéines modifiées qui peuvent interférer avec l’activité enzymatique zDHHC.
Référence: Natale F, Fusco S, Grassi C. L’inhibition de la palmitoylation de la protéine S pilotée par zDHHC7 prévient les déficits cognitifs dans un modèle expérimental de la maladie d’Alzheimer. PNAS. 2024.
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