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Un médicament contre le cancer pourrait stopper la propagation de la maladie de Parkinson

Résumé: Les chercheurs ont découvert une nouvelle cible thérapeutique pour la maladie de Parkinson, la protéine Aplp1, qui facilite la propagation des protéines alpha-synucléines nocives dans le cerveau. Notamment, un médicament anticancéreux approuvé par la FDA ciblant Lag3, une protéine qui interagit avec Aplp1, s’est montré prometteur pour bloquer cette propagation dans des modèles murins.

Cette recherche révolutionnaire suggère la possibilité de réutiliser les thérapies anticancéreuses existantes pour la maladie de Parkinson et d’autres maladies neurodégénératives.

Faits marquants:

  • L’interaction Aplp1 et Lag3 est cruciale pour la propagation de l’alpha-synucléine dans le cerveau.
  • Un médicament anticancéreux approuvé par la FDA, nivolumab/relatlimab, ciblant Lag3, montre le potentiel de bloquer cette interaction.
  • Cette recherche offre un nouvel espoir pour le traitement de la maladie de Parkinson et d’autres maladies neurodégénératives.

Source: Médecine Johns Hopkins

Dans des études sur des souris génétiquement modifiées, les chercheurs de Johns Hopkins Medicine affirment avoir identifié une cible biologique potentiellement nouvelle impliquant Aplp1, une protéine de surface cellulaire qui entraîne la propagation de l’alpha-synucléine responsable de la maladie de Parkinson.

Les résultats, publiés le 31 mai dans Communications naturelles, révèlent comment Aplp1 se connecte à Lag3, un autre récepteur de surface cellulaire, dans un élément clé d’un processus qui aide à propager les protéines alpha-synucléine nocives aux cellules cérébrales. Ces accumulations de protéines sont caractéristiques de la maladie de Parkinson.

Notamment, disent les chercheurs, Lag3 est déjà la cible d’un médicament combiné contre le cancer approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis qui utilise des anticorps pour « apprendre » au système immunitaire humain ce qu’il doit rechercher et détruire.

Cela montre un neurone.
La liaison d’Aplp1 avec Lag3 à la surface de la cellule permet aux cellules cérébrales saines d’absorber des amas itinérants d’alpha-synucléine, conduisant à la mort cellulaire, selon les chercheurs. Crédit : Actualités des neurosciences

« Maintenant que nous savons comment Aplp1 et Lag3 interagissent, nous disposons d’une nouvelle façon de comprendre comment l’alpha-synucléine contribue à la progression de la maladie de Parkinson », explique Xiaobo Mao, Ph.D., professeur agrégé de neurologie à l’Université Johns Hopkins. École de médecine et membre de l’Institute for Cell Engineering.

« Nos résultats suggèrent également que cibler cette interaction avec des médicaments pourrait ralentir considérablement la progression de la maladie de Parkinson et d’autres maladies neurodégénératives. »

Mao a codirigé la recherche avec Ted Dawson, MD, Ph.D., Leonard et Madlyn Abramson professeur de maladies neurodégénératives à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins et directrice de l’Institut Johns Hopkins pour l’ingénierie cellulaire, Valina Dawson, Ph. D. et Hanseok Ko, Ph.D., professeurs de neurologie à l’école de médecine et membres de l’Institut d’ingénierie cellulaire.

Des études de longue date ont montré qu’en s’agglutinant et en formant des dépôts de protéines, les protéines alpha-synucléines mal repliées voyagent d’une cellule cérébrale à l’autre, tuant celles responsables de la production d’un neurotransmetteur appelé dopamine et provoquant une progression de la maladie de Parkinson via un type de « transmission programmée ». « la mort cellulaire » que les chercheurs de Johns Hopkins ont identifiée. Le processus, parthanatos (du mot grec signifiant « mort »), entraîne des troubles du mouvement, de la régulation émotionnelle et de la pensée.

La liaison d’Aplp1 avec Lag3 à la surface de la cellule permet aux cellules cérébrales saines d’absorber des amas itinérants d’alpha-synucléine, conduisant à la mort cellulaire, selon les chercheurs.

Dans des études sur des souris publiées en 2016 et 2021, l’équipe de Mao et Dawson a identifié le rôle de Lag3 dans la liaison aux protéines alpha-synucléine, provoquant la propagation de la maladie de Parkinson. Cependant, ces études ont indiqué qu’une autre protéine était partiellement responsable de l’absorption par la cellule de l’alpha-synucléine mal repliée.

«Nos travaux ont démontré précédemment que Lag3 n’était pas la seule protéine de surface cellulaire qui aidait les neurones à absorber l’alpha-synucléine. Nous nous sommes donc tournés vers Aplp1 dans nos expériences les plus récentes», explique Valina Dawson.

Pour déterminer si Aplp1 contribuait effectivement à la propagation de protéines alpha-synucléines nocives, les chercheurs ont utilisé une lignée de souris génétiquement modifiées dépourvues soit d’Aplp1, soit de Lag3, soit d’Aplp1 et de Lag3. Chez les souris sans Aplp1 et Lag3, l’absorption cellulaire de la protéine alpha-synucléine nocive a chuté de 90 %.

Après avoir injecté l’anticorps Lag3 à des souris, ils ont découvert que ce médicament bloque également l’interaction d’Aplp1 et de Lag3, ce qui signifie que les cellules cérébrales saines ne peuvent plus absorber les amas d’alpha-synucléine pathogènes.

Les chercheurs affirment que l’anticorps Lag3 nivolumab/relatlimab, un médicament approuvé par la FDA en 2022 pour le traitement du cancer, pourrait jouer un rôle en empêchant les cellules d’absorber l’alpha-synucléine.

« L’anticorps anti-Lag3 a réussi à empêcher la propagation des graines d’alpha-synucléine dans les modèles murins et a montré une meilleure efficacité que l’épuisement de Lag3 en raison de l’association étroite d’Aplp1 avec Lag3 », explique Ted Dawson.

Cette recherche a des applications potentielles dans le traitement d’autres maladies neurodégénératives pour lesquelles il n’existe aucun remède, explique Mao. Dans la maladie d’Alzheimer, qui est associée à des symptômes de perte de mémoire, d’instabilité de l’humeur et de problèmes musculaires, les protéines tau se replient mal et s’agglutinent dans les neurones à des niveaux élevés, aggravant ainsi la maladie. Dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer, Mao affirme que les scientifiques pourraient essayer de cibler Lag3 – qui se lie également à la protéine tau liée à la démence – avec le même anticorps.

Avec le succès de l’utilisation de l’anticorps Lag3 chez la souris, Ted Dawson affirme que les prochaines étapes consisteraient à mener des essais d’anticorps anti-Lag3 chez des souris atteintes de la maladie de Parkinson et de la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs de Johns Hopkins étudient également comment ils pourraient empêcher les cellules malsaines de libérer de l’alpha-synucléine pathogène.

Les autres chercheurs participant à cette étude sont Hao Gu, Donghoon Kim, Yasuyoshi Kimura, Ning Wang, Enquan Xu, Ramhari Kumbhar, Xiaotian Ming, Haibo Wang, Chan Chen, Shengnan Zhang, Chunyu Jia, Yuqing Liu, Hetao Bian, Senthilkumar Karuppagounder, Fatih Akkentli. , Qi Chen, Longgang Jia, Heehong Hwang, Su Hyun Lee, Xiyu Ke, Michael Chang, Amanda Li, Jun Yang, Cyrus Rastegar, Manjari Sriparna, Preston Ge, Saurav Brahmachari, Sangjune Kim, Shu Zhang, Haiqing Liu, Sin Ho Kweon , Mingyao Ying et Han Seok Ko de Johns Hopkins ; Yasushi Shimoda de l’Université de technologie de Nagaoka ; Martina Saar et Ulrike Muller de l’Université de Heidelberg ; Creg Workman et Dario Vignali de la faculté de médecine de l’Université de Pittsburgh et Cong Liu de l’Académie chinoise des sciences.

Financement: Ce travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health (R01NS107318, R01AG073291, R01AG071820, 1135 RF1NS125592, K01AG056841, R21NS125559, R01NS107404, P01AI108545, R01AI144422), de la Fondation Parkinson. , la Maryland Stem Cell Research Foundation, l’American Parkinson Disease Association, la Fondation commémorative Uehara, la Fondation JPB, la Fondation de recherche médicale Adrienne Helis Malvin et la Fondation pour la maladie de Parkinson.

À propos de cette actualité de recherche en neuropharmacologie et maladie de Parkinson

Auteur: Alexandrie Carolan
Source: Médecine Johns Hopkins
Contact: Alexandria Carolan – Médecine Johns Hopkins
Image: L’image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre.
« Aplp1 interagit avec Lag3 pour faciliter la transmission de l’α-synucléine pathologique» par Xiaobo Mao et al. Communications naturelles


Abstrait

Aplp1 interagit avec Lag3 pour faciliter la transmission de l’α-synucléine pathologique

L’α-synucléine pathologique (α-syn) se propage de cellule à cellule, en partie par liaison au gène 3 d’activation des lymphocytes (Lag3). Nous rapportons ici que la protéine 1 de type précurseur amyloïde β (Aplp1) interagit avec Lag3, ce qui facilite la liaison, l’internalisation, la transmission et la toxicité de l’α-syn pathologique.

La suppression d’Aplp1 et de Lag3 élimine la perte de neurones dopaminergiques et les déficits comportementaux associés induits par les fibrilles préformées α-syn (PFF). Anti-Lag3 empêche l’internalisation de l’α-syn PFF en perturbant l’interaction d’Aplp1 et de Lag3, et bloque la neurodégénérescence induite par l’α-syn PFF in vivo.

L’identification d’Aplp1 et l’interaction avec Lag3 pour la pathologie induite par le PFF α-syn approfondissent notre compréhension des mécanismes moléculaires de la transmission de cellule à cellule de l’α-syn pathologique et fournissent des cibles supplémentaires pour les stratégies thérapeutiques visant à prévenir la neurodégénérescence dans la maladie de Parkinson et les maladies associées. α-synucléinopathies.


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