Résumé: Les chercheurs ont identifié un mécanisme génétique qui régule les adaptations comportementales aux expériences émotionnelles en formant des boucles R, des structures ARN/ADN uniques qui activent les gènes cibles. L’étude s’est concentrée sur NPAS4, un gène impliqué dans le stress et la toxicomanie, montrant comment le blocage des boucles R prévient les comportements inadaptés comme la recherche de cocaïne et l’anhédonie induite par le stress chez la souris.
Ce mécanisme démontre comment les expériences émotionnelles influencent les circuits cérébraux en modifiant l’expression des gènes grâce à l’ARN activateur. Ces résultats pourraient ouvrir la voie à des thérapies basées sur l’ARN pour traiter les troubles psychiatriques liés au stress et à la consommation de substances.
Faits clés
- Rôle de la boucle R : Les boucles R forment des structures ARN:ADN pour activer des gènes comme NPAS4 lors d’expériences émotionnelles.
- Impact comportemental : Le blocage des boucles R dans les régions du cerveau empêche la recherche de drogues et les comportements induits par le stress chez la souris.
- Potentiel thérapeutique : Les connaissances pourraient guider le développement de traitements basés sur l’ARN pour les troubles de l’humeur et liés à l’usage de substances.
Source: Université médicale de Caroline du Sud
Une équipe de chercheurs en neurosciences de l’Université médicale de Caroline du Sud rapporte dans Science la découverte d’un nouveau mécanisme de régulation génétique impliqué dans les adaptations comportementales aux expériences émotionnelles dans un modèle préclinique.
Bien que de telles adaptations soient cruciales pour la survie, elles peuvent devenir problématiques chez les patients souffrant de certains troubles psychiatriques.
Comprendre les changements génétiques qui conduisent à des comportements inadaptés pourrait aider les scientifiques à développer de meilleures thérapies à base d’ARN pour traiter les troubles cérébraux.
L’équipe de recherche comprenait Makoto Taniguchi, Ph.D., professeur adjoint au Département de neurosciences, Christopher Cowan, Ph.D., professeur et directeur du Département de neurosciences, et Rose Marie Akiki, MD-Ph.D. étudiant à MUSC.
Grâce au financement des National Institutes of Health et à une subvention pilote du South Carolina Clinical & Translational Research Institute, les chercheurs ont entrepris de comprendre comment les expériences émotionnelles cliniquement pertinentes, notamment le stress chronique et la consommation de drogues, conduisent à des changements de comportement durables.
En fin de compte, leurs résultats montrent que la perte de ce mécanisme de régulation génétique conduit à une diminution de la recherche de médicaments et à une résilience accrue au stress chez la souris.
« En comprenant ce processus, nous espérons mieux comprendre comment les changements dans le cerveau peuvent conduire à des changements de comportement inadaptés », a déclaré Cowan. « Nous pourrions également améliorer notre compréhension fondamentale du fonctionnement du cerveau et de la manière dont les émotions et les expériences émotionnellement pertinentes contribuent à façonner les circuits cérébraux. »
Les scientifiques savent depuis longtemps que ce que nous vivons peut provoquer des changements dans notre cerveau, modifiant ainsi notre comportement. Mais comment se produisent exactement ces changements ? Eh bien, cela commence par nos gènes.
Toutes les cellules d’un individu contiennent essentiellement les mêmes gènes, mais différents gènes peuvent être activés à des moments différents.
Cette variabilité permet à notre corps de s’adapter à un environnement changeant. Il est important de noter que bien plus de la moitié du génome humain est consacrée à la production d’un type spécifique de molécules régulatrices qui aident à contrôler quand et où les gènes critiques codant pour les protéines sont activés.
Ces molécules régulatrices, connues sous le nom d’ARN longs non codants (lncRNA), se sont avérées différentes chez les personnes souffrant de dépression et de troubles liés à l’usage de substances.
Les chercheurs du MUSC se sont concentrés sur l’ARN amplificateur long non codant (Inc-eRNA), un type spécifique d’ARNnc qui interagit avec la région régulatrice des gènes cibles. Lors de la liaison à des gènes spécifiques, l’Inc-eRNA peut former des structures uniques, appelées boucles R, pour aider à gouverner ces gènes.
L’équipe MUSC a étudié un gène appelé NPAS4, qui est impliqué à la fois dans l’anhédonie induite par le stress, ou le manque de joie dans des activités autrefois agréables, et dans les rechutes induites par les médicaments.
Leur étude fournit la première preuve du rôle des boucles R dans la gestion des changements comportementaux induits par les expériences émotionnelles.
Les boucles R peuvent aider à activer des gènes spécifiques en formant un « sandwich » ARN : ADN dans les régions régulatrices d’un gène cible.
Dans le cas du gène NPAS4, les boucles R semblent aider à rapprocher la région amplificatrice, qui comprend les instructions pour activer un gène et est située à distance, avec le corps principal du gène, y compris l’importante région promotrice du gène. , ce qui permet au gène d’être activé en réponse à une expérience.
« En réunissant l’amplificateur et le promoteur dans l’espace et le temps, les boucles R semblent faciliter leur interaction et piloter la réponse pour activer un gène », a déclaré Cowan.
En réponse à des expériences émotionnelles, certaines personnes luttent plus que d’autres, ce qui peut entraîner le développement de comportements inadaptés. Par exemple, le décès d’un proche est une expérience très difficile à vivre qui pourrait amener certaines personnes à développer une dépression, tandis que d’autres parviennent à faire la paix avec leur perte.
Les comportements spécifiques analysés par les chercheurs chez la souris étaient la recherche de cocaïne et une réponse au stress chronique, car ce sont des réponses cliniquement pertinentes à des expériences particulièrement émotionnelles.
Lorsque les chercheurs ont bloqué la formation de boucles R devant le gène NPAS4 dans la région du cerveau connue sous le nom de noyau accumbens, ils ont découvert que les souris ne montraient pas de préférence pour la cocaïne.
Lorsqu’une manipulation similaire a été réalisée dans le cortex préfrontal, les souris n’ont pas développé de comportements imitant l’anhédonie induite par le stress.
Ces résultats suggèrent que les lnc-eRNA et les boucles R associées au niveau du gène NPAS4 constituent un processus important dans le cerveau par lequel les expériences émotionnelles peuvent produire des comportements associés à la consommation de substances ou à des troubles de l’humeur.
« Vous avez besoin d’un changement dans la base génétique de la façon dont tout fonctionne, de ce qui est transcrit, de ce qui se forme dans la cellule pour former des circuits neuronaux plus forts qui sous-tendent le comportement », a déclaré Akiki.
L’ARN-lnc sur lequel les chercheurs se concentrent est hautement conservé parmi les espèces, ce qui démontre la pertinence évolutive de cette molécule régulatrice. En fait, des boucles R ont également été trouvées dans d’autres types de cellules. La formation de boucles R avec les ARNe est connue pour être un mécanisme important dans le système immunitaire pour développer l’immunité.
Akiki a émis l’hypothèse que les boucles R pourraient être impliquées dans la capacité des circuits neuronaux à s’adapter aux changements induits par l’expérience, en s’appuyant sur ses connaissances en immunologie.
« Je ne pensais pas que l’évolution favoriserait un mécanisme différent pour les neurones », a-t-elle déclaré. « Nous avons découvert que les neurones, comme les cellules immunitaires, peuvent répondre à un stimulus en formant une boucle R. »
À l’avenir, l’équipe de recherche souhaite comprendre à quel point ce mécanisme de régulation génétique est omniprésent dans le cerveau.
« S’il s’agit réellement d’un mécanisme général, nous voulons voir dans quelle mesure il est stable et comment il est perturbé dans des conditions pathologiques », a déclaré Taniguchi.
Ce mécanisme génétique récemment découvert pourrait contribuer à la manière dont nous réagissons aux expériences émotionnellement significatives de la vie. En fin de compte, cette découverte contribue à approfondir notre compréhension de la manière dont le cerveau interprète les expériences pour influencer le comportement adaptatif.
«C’est une nouvelle façon de penser à la façon dont les gènes peuvent être activés», explique Cowan.
En développant une compréhension plus approfondie des processus génétiques fondamentaux qui conduisent à des changements de comportement, les résultats de cet article pourraient potentiellement éclairer de nouvelles applications de thérapies basées sur l’ARN pour le traitement des troubles psychiatriques.
Financement:
La recherche a été soutenue par le National Institute on Drug Abuse des National Institutes of Health sous les numéros T32DA007288, R01DA032708 et P50DA046373. Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles des National Institutes of Health.
À propos de cette actualité de recherche sur la génétique, les émotions et le comportement
Auteur: Kimberly McGhee
Source: Université médicale de Caroline du Sud
Contact: Kimberly McGhee – Université de médecine de Caroline du Sud
Image: L’image est créditée à Neuroscience News
Recherche originale : Accès fermé.
« Un long ARNe non codant forme des boucles R pour façonner l’adaptation comportementale induite par l’expérience émotionnelle» par Christopher Cowan et al. Science
Abstrait
Un long ARNe non codant forme des boucles R pour façonner l’adaptation comportementale induite par l’expérience émotionnelle
Les expériences émotionnelles évoquent souvent une plasticité neuronale qui soutient les changements adaptatifs de comportement, y compris une plasticité inadaptée associée aux troubles de l’humeur et à l’usage de substances.
Ces adaptations sont soutenues en partie par l’activation dépendante de l’expérience de gènes de réponse immédiate et précoce, tels que Npas4 (protéine neuronale du domaine PAS 4).
Nous montrons ici qu’un long ARN activateur non codant conservé (lnc-eRNA), transcrit à partir d’un activateur sensible à l’activité, produit des structures hybrides ADN:ARN en boucle R qui prennent en charge la boucle tridimensionnelle de la chromatine entre l’amplificateur et le promoteur proximal et rapide. Npas4 induction génique.
De plus, dans les modèles de souris, Npas4 lnc-eRNA et sa boucle R sont nécessaires au développement d’adaptations comportementales produites par un stress psychosocial chronique ou une exposition à la cocaïne, révélant le rôle potentiel de ce mécanisme de régulation dans la transmission des expériences émotionnelles.
