Un gène permet de diagnostiquer 30 patients dont l’état était inexpliqué depuis des années

Une équipe internationale de chercheurs a posé un diagnostic génétique à 30 personnes dont la maladie n’avait pas été diagnostiquée pendant des années malgré des tests cliniques ou génétiques approfondis. L’étude, menée par des chercheurs du Baylor College of Medicine, de l’Université nationale de Singapour et d’institutions collaboratrices du monde entier, a été publié dans La génétique en médecine.

« L’histoire de nos découvertes a commencé avec un patient que j’ai vu à la clinique présentant une combinaison rare de problèmes », a déclaré le premier auteur et co-correspondant, le Dr Daniel Calame, instructeur de neurologie pédiatrique et de neurosciences du développement à Baylor.

« Le patient souffrait de troubles graves du développement, d’épilepsie et d’une insensibilité totale à la douleur, ce qui était très atypique. Cette pathologie n’était pas diagnostiquée malgré de nombreux tests effectués par des généticiens et des neurologues. »

Calame a inscrit le patient dans le programme de recherche BCM GREGoR (Recherche génomique pour élucider la génétique des maladies rares). « Nous avons réanalysé les données génétiques et cliniques du patient et cela nous a amené à un gène, FLVCR1, et à un mystère médical à résoudre », a déclaré Calame.

Un gène, plusieurs conditions

Pour tenter de comprendre comment la rare mutation FLVCR1 chez le patient pourrait conduire à cette maladie, Calame et ses collègues ont étudié la littérature scientifique sur ce gène. Les preuves actuelles indiquent que la protéine FLVCR1 joue un rôle clé dans la production de globules rouges et dans le transport de la choline et de l’éthanolamine dans les cellules.

La choline et l’éthanolamine sont importantes pour les cellules. Ce sont des précurseurs de la phosphatidylcholine et de la phosphatidyléthanolamine, respectivement, qui sont nécessaires à l’intégrité de la membrane cellulaire nécessaire au soutien de la division cellulaire et d’autres fonctions cellulaires essentielles.

D’autres chercheurs ont étudié le gène Flvcr1, l’équivalent du gène humain, sur des modèles animaux. Ils ont découvert que l’inactivation du gène chez la souris était mortelle au stade embryonnaire. « Les embryons présentent de nombreuses malformations osseuses au niveau de la tête et des membres et une production défectueuse de globules rouges, ce qui rappelle l’anémie Diamond-Blackfan (DBA) chez l’homme », a déclaré Calame. « Mais c’était différent de ce que nous avons vu chez notre patient. »

Les patients atteints de DBA présentent également des malformations osseuses. Il est intéressant de noter que bien que les preuves chez la souris indiquent que FLVCR1 est le gène responsable de la DBA, le gène n’a pas été identifié comme jouant un rôle chez les patients DBA à l’époque. D’autres gènes responsables de cette maladie ont été découverts.

En outre, d’autres études ont révélé de rares copies défectueuses du gène FLVCR1 chez des patients atteints d’ataxie de l’enfance ou de l’adulte, une maladie caractérisée par un mauvais contrôle musculaire et une incoordination, qui présentaient également des problèmes sensoriels et une rétinite pigmentaire, ou une perte de vision progressive. Ces problèmes n’étaient pas non plus ceux que Calame voyait chez son patient.

« Nous étions intrigués. D’un côté, nous avions un patient présentant une mutation FLVCR1 rare et des problèmes de développement sévères, de l’épilepsie et une insensibilité totale à la douleur, mais d’un autre côté, il y avait des patients présentant des mutations rares sur le même gène qui présentaient un gène différent. ensemble de problèmes », a déclaré Calame. « Se pourrait-il que ces différentes mutations de FLVCR1 aient provoqué non pas un ensemble mais un spectre de caractéristiques que nous avons observé chez tous les patients combinés ?

Résoudre le mystère de FLVCR1 apporte des réponses aux patients

L’équipe a cherché une réponse à ce mystère en combinant deux stratégies. Une stratégie consistait à augmenter le nombre de patients pouvant être étudiés en identifiant les individus présentant des troubles du développement neurologique non diagnostiqués et des variantes du gène FLVCR1 dans de vastes ensembles de données spécialisés. Ils ont identifié les patients soit via la base de données Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics/BCM GREGoR, la base de données du laboratoire de diagnostic clinique Baylor Genetics, GeneMatcher ou d’autres laboratoires de recherche et de diagnostic clinique.

« Nous avons identifié 30 patients issus de 23 familles non apparentées présentant des variantes rares de FLVCR1 », a déclaré Calame.

Les chercheurs ont découvert 22 variantes génétiques, dont 20 n’avaient jamais été décrites auparavant. Les caractéristiques des patients vont de graves troubles du développement avec un profond retard de développement, une microcéphalie (une tête beaucoup plus petite que prévu), des malformations cérébrales, l’épilepsie et une mort prématurée. Les patients gravement touchés partagent des traits, notamment l’anémie et des malformations osseuses, avec des souris dépourvues du gène Flvcr1 et du DBA, qui n’avaient pas été liés à FLVCR1 auparavant.

La deuxième stratégie pour trouver une réponse à ce mystère médical consistait à caractériser les conséquences fonctionnelles des variantes FLVCR1 dans des expériences en laboratoire en collaboration avec le Dr Long Nam Nguyen et ses collègues de l’École de médecine Yoon Long Lin de l’Université nationale de Singapour.

L’équipe souhaitait mieux comprendre l’effet qu’auraient les différentes variantes trouvées chez les patients sur le transport de la choline et de l’éthanolamine dans les cellules du laboratoire. Ils ont découvert que les variantes de FLVCR1 réduisaient considérablement le transport de la choline et de l’éthanolamine, jusqu’à la moitié du transport observé avec les protéines FLVCR1 normales. « Nous proposons que la gravité de la maladie dépend de l’activité de transport résiduelle des variantes FLVCR1 transportées par un patient », a déclaré Calame.

D’autres études ont montré que la choline est nécessaire au développement neurologique normal et que sa carence provoque également une anémie, une maladie du foie, un retard de croissance et un déficit immunitaire. « Le neurodéveloppement est également perturbé par une absorption défectueuse de la choline, et nous avons montré que les variantes chez nos patients réduisent effectivement le transport de la choline », a déclaré Calame.

Dans l’ensemble, les résultats démontrent que les variantes de FLVCR1 provoquent un large spectre de problèmes de développement allant de troubles graves du développement multiorganiques ressemblant à la DBA à la neurodégénérescence de l’adulte. Les variantes identifiées chez les patients réduisent le transport de la choline et de l’éthanolamine dans les cellules en laboratoire, ce qui suggère que le transport de ces molécules vers les systèmes nerveux central et périphérique est essentiel pour prévenir la neurodégénérescence et nécessaire au développement neurologique normal.

« Nos résultats soutiennent également une étude plus approfondie de la valeur thérapeutique potentielle de la supplémentation en choline ou en éthanolamine dans les maladies liées au FLVCR1 », a déclaré Calame. « Les 30 patients que nous avons identifiés n’avaient pas eu de diagnostic depuis des années ; c’était gratifiant de pouvoir expliquer leur état. »

Cette étude souligne également l’importance d’aborder le diagnostic des maladies rares avec une perspective large. « Les 30 individus gravement touchés signalés ici avaient tous subi un séquençage clinique ou de recherche de l’exome ou du génome, qui a identifié les variantes FLVCR1 signalées, mais dans chaque cas, les variantes étaient auparavant ressenties soit comme non contributives, soit d’importance incertaine étant donné l’inadéquation apparente des caractéristiques entre les deux. patients », a déclaré Calame.

« De telles fausses hypothèses illustrent l’importance d’incorporer les données des organismes modèles dans l’analyse personnalisée du génome des maladies rares et la nécessité d’anticiper les caractéristiques des patients les plus graves et les plus bénignes associées à chaque gène de la maladie afin de maximiser le rendement des tests génétiques diagnostiques. »