Structures d’ARN liées aux agrégats de protéines de Parkinson

Résumé: Les chercheurs ont identifié des structures d’ARN uniques appelées G-quadruplexes (G4) qui favorisent l’agrégation nocive de la protéine α-synucléine liée aux maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson. Des niveaux élevés de calcium déclenchent ces G4, agissant comme des « échafaudages » pour l’agglutination de l’α-synucléine. L’administration d’acide 5-aminolévulinique (5-ALA) à des souris modèles a empêché l’agrégation et réduit les symptômes moteurs.

Cette avancée suggère que les thérapies ciblées sur le G4 pourraient offrir une intervention précoce contre les maladies neurodégénératives. Les résultats pourraient également s’appliquer à d’autres affections impliquant l’agrégation de protéines, telles que la maladie d’Alzheimer, élargissant ainsi l’impact potentiel de ces traitements. Dans l’ensemble, l’étude marque une avancée majeure dans la recherche sur les maladies neurodégénératives et le développement thérapeutique.

Faits clés :

• Les structures d’ARN G-quadruplex (G4) favorisent l’agrégation de l’α-synucléine, un facteur de neurodégénérescence.
• L’acide 5-aminolévulinique (5-ALA) inhibe la formation de G4, empêchant ainsi son agrégation nocive.
• Les résultats suggèrent que la régulation G4 constitue une cible thérapeutique potentielle pour les maladies neurodégénératives.

Source: Université de Kumamoto

Une équipe de chercheurs de l’Université de Kumamoto a découvert un mécanisme de formation d’agrégats de protéines nocifs conduisant à des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson.

L’équipe, dirigée par le professeur Norifumi Shioda et le professeur agrégé Yasushi Yabuki, a identifié pour la première fois que des structures d’ARN uniques appelées G-quadruplexes (G4) jouent un rôle central dans la promotion de l’agrégation de l’α-synucléine, une protéine associée à la neurodégénérescence.

L’étude est publiée dans la revue Cellule.

En démontrant que l’inhibition de l’assemblage du G4 pourrait potentiellement prévenir l’apparition de synucléinopathies, cette découverte positionne le G4 comme une cible prometteuse pour une intervention précoce dans ces maladies.

Dans un état sain, l’α-synucléine régule généralement la fonction neuronale. Cependant, dans les maladies neurodégénératives, ils s’agrègent, entraînant des dommages cellulaires et des symptômes moteurs.

Les chercheurs ont identifié que les G4, des structures d’ARN à quatre brins qui se forment en réponse au stress cellulaire, fonctionnent comme un « échafaudage » qui facilite l’agrégation de l’α-synucléine.

Des niveaux élevés de calcium, souvent observés en cas de stress, déclenchent l’assemblage du G4, qui attire ensuite l’α-synucléine, la transformant en un état nocif et sujet aux agrégats.

L’équipe est allée plus loin en démontrant une nouvelle approche pour empêcher ce processus. Ils ont administré de l’acide 5-aminolévulinique (5-ALA), un composé qui bloque la formation de G4, pour modéliser des souris présentant des symptômes semblables à ceux de la maladie de Parkinson.

De manière impressionnante, le traitement au 5-ALA a non seulement empêché l’agrégation de l’α-synucléine, mais a également stoppé la progression des symptômes moteurs, un signe prometteur pour des thérapies potentielles ciblant la neurodégénérescence à un stade précoce.

Cette avancée pourrait faire progresser considérablement les traitements destinés aux maladies neurodégénératives en se concentrant sur la régulation G4. Puisque les G4 sont également impliqués dans d’autres maladies telles que la maladie d’Alzheimer, cette découverte pourrait élargir l’impact de ces traitements au-delà de la maladie de Parkinson.

Ces résultats jettent un nouvel éclairage sur les stratégies préventives pour lutter contre la neurodégénérescence et améliorer la qualité de vie des populations vieillissantes.

À propos de cette actualité de la recherche sur la génétique et la maladie de Parkinson

Auteur: Yasushi Yabuki
Source: Université de Kumamoto
Contact: Yasushi Yabuki – Université de Kumamoto
Image: L’image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre.
« Les quadruplexes G d’ARN forment des échafaudages qui favorisent l’agrégation neuropathologique de l’α-synucléine» de Yasushi Yabuki et al. Cellule

Abstrait

Les quadruplexes G d’ARN forment des échafaudages qui favorisent l’agrégation neuropathologique de l’α-synucléine

Les synucléinopathies, notamment la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l’atrophie multisystémique, sont déclenchées par l’agrégation de l’α-synucléine, déclenchant une neurodégénérescence progressive.

Cependant, le mécanisme d’agrégation intracellulaire de l’α-synucléine reste flou.

Nous démontrons ici que l’assemblage ARN G-quadruplex forme des échafaudages pour l’agrégation de l’α-synucléine, contribuant ainsi à la neurodégénérescence. L’α-synucléine purifiée se lie aux quadruplexes G d’ARN directement via l’extrémité N-terminale.

Les quadruplexes G d’ARN subissent du Ca²⁺-Séparation et assemblage de phases induits, accélérant la transition de phase sol-gel de l’α-synucléine.

Dans les neurones traités avec des fibrilles préformées par l’α-synucléine, l’assemblage quadruplex d’ARN G comprenant des ARNm synaptiques se co-agrège avec l’α-synucléine en cas d’excès de Ca cytoplasmique²⁺ afflux, provoquant un dysfonctionnement synaptique.

L’assemblage forcé d’ARN G-quadruplex utilisant une approche optogénétique évoque l’agrégation de l’α-synucléine, provoquant un dysfonctionnement neuronal et une neurodégénérescence.

L’administration d’acide 5-aminolévulinique, un promédicament de la protoporphyrine IX, empêche la séparation de phase de l’ARN G-quadruplex, atténuant ainsi l’agrégation de l’α-synucléine, la neurodégénérescence et les déficits moteurs progressifs chez les souris synucléinopathiques préformées par l’α-synucléine et ayant reçu une injection de fibrilles.

Par conséquent, Ca²⁺ L’assemblage de l’ARN G-quadruplex induit par l’afflux accélère la transition de phase et l’agrégation de l’α-synucléine, contribuant potentiellement aux synucléinopathies.