Une avancée récente dans la recherche génétique a introduit un outil capable de fournir du matériel génétique thérapeutique aux cellules cérébrales fœtales en développement, stoppant potentiellement les troubles génétiques du neurodéveloppement avant la naissance.
Développé par une équipe collaborative dirigée par Aijun Wang, professeur de chirurgie et de génie biomédical au Université de Californie, Davisla méthode d’administration innovante a été testée avec succès sur des souris et pourrait cibler des affections telles que les syndromes d’Angelman et de Rett.
« Les implications de cet outil pour traiter les conditions neurodéveloppementales sont profondes. Nous pouvons potentiellement corriger les anomalies génétiques à un niveau fondamental pendant les périodes critiques du développement cérébral », a déclaré Wang.
Publié dans la revue ACS Nanol’étude présente un système de délivrance basé sur des nanoparticules lipidiques (LNP) qui transmet l’ARN messager (ARNm) aux cellules fœtales, facilitant ainsi une intervention précoce pour les troubles génétiques identifiables lors des tests prénatals.
Fournir du matériel pour réparer les gènes défectueux
Au cœur de ce nouvel outil d’édition génétique se trouve l’utilisation de LNP pour transporter l’ARNm, qui contient des instructions pour créer des protéines essentielles. Dans de nombreuses maladies génétiques, les mutations génétiques provoquent une production anormale de protéines, conduisant à des processus cellulaires dysfonctionnels.
En délivrant un ARNm qui se traduit en protéines fonctionnelles, les LNP offrent un moyen de remédier directement à ces défauts génétiques dans les cellules cérébrales fœtales en développement.
Comme Wang et ses collègues l’ont décrit, les LNP portant l’ARNm sont introduites dans les cellules par endocytose. Au sein de la cellule, un « lieur dégradable par l’acide » innovant permet une décomposition rapide du LNP, libérant ainsi la charge utile de l’ARNm.
« Les LNP développés dans cette étude utilisent un nouveau lieur dégradable par l’acide qui permet aux LNP de se dégrader rapidement à l’intérieur des cellules. Le nouveau lieur permet également de concevoir des LNP pour avoir une toxicité plus faible », a déclaré Niren Murthy, professeur de bio-ingénierie à l’UC Berkeley et co-chercheur du projet.
Surmonter les défis pour réparer les gènes
Cette innovation s’attaque à un obstacle majeur dans la thérapie basée sur l’ARNm : la toxicité. Sans une efficacité élevée, des doses plus élevées seraient nécessaires, déclenchant potentiellement une réponse immunitaire nocive.
« Jusqu’à présent, le plus grand obstacle à la transmission de l’ARNm au système nerveux central a été la toxicité qui conduit à une inflammation », a déclaré Wang. Cependant, les résultats de l’étude ont montré que les LNP délivraient efficacement l’ARNm, réduisant ainsi le besoin de doses toxiques.
L’équipe de recherche a appliqué la méthode LNP pour transmettre l’ARNm codant pour CAS9 – une protéine utilisée dans la technologie d’édition génétique CRISPR – au cerveau de souris fœtales.
Réparer les gènes défectueux le plus tôt possible
Cette approche, centrée sur le syndrome d’Angelman, visait à intervenir avant la formation de la barrière hémato-encéphalique du cerveau, garantissant ainsi une plus grande accessibilité et efficacité dans la correction précoce des défauts génétiques.
CAS9 agit comme des ciseaux moléculaires, éditant avec précision l’ADN pour corriger des mutations spécifiques.
« L’ARNm est comme le manuel Lego qui contient des instructions pour assembler les pièces pour former des protéines fonctionnelles », a expliqué Wang.
« La cellule elle-même possède toutes les pièces nécessaires pour construire CAS9. Nous devons simplement fournir la séquence d’ARNm, et la cellule la prendra et la traduira en protéines.
Haute efficacité dans la transformation des cellules cérébrales
Grâce à un suivi détaillé, les chercheurs ont observé une modification généralisée des cellules cérébrales en développement de leur modèle de souris. Ils ont réussi à modifier 30 % des gènes dans les cellules souches du cerveau, un résultat important étant donné que ces cellules se différencient en différents types de neurones dans le cerveau.
« Transfecter 30 % de l’ensemble du cerveau, notamment les cellules souches, est une grosse affaire. Ces cellules migrent et se propagent à de nombreux endroits du cerveau à mesure que le fœtus se développe », a déclaré Wang.
Au fur et à mesure que le développement progressait, ces cellules souches se sont déplacées dans tout le cerveau, ce qui a permis à plus de 60 % des neurones de l’hippocampe et à 40 % des neurones corticaux de présenter une transfection génique réussie.
« Il s’agit d’une méthode très prometteuse pour les maladies génétiques affectant le système nerveux central. À la naissance des bébés, de nombreux neurones auraient pu être corrigés. Cela signifie que le bébé pourrait naître sans symptômes », a expliqué Wang.
Des résultats positifs pour les gènes défectueux
Wang et son équipe prévoient que l’efficacité de cette intervention génétique pourrait être encore plus élevée dans les modèles où la maladie progresse activement.
« Les mauvais neurones porteurs de mutations peuvent être tués par l’accumulation de symptômes de la maladie et les bons neurones peuvent rester et proliférer. Cela pourrait conduire à une efficacité thérapeutique amplifiée », a-t-il expliqué.
Wang a ajouté qu’une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires pourrait optimiser cette approche, en travaillant en harmonie avec les voies naturelles de réparation cellulaire.
En fin de compte, l’étude marque une étape révolutionnaire dans les thérapies prénatales basées sur la génétique. Avec des recherches plus approfondies, cette technique pourrait révolutionner le traitement des troubles génétiques du développement neurologique, offrant de l’espoir à d’innombrables familles et de nouvelles voies d’intervention médicale dès les premiers stades de la vie.
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