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Mutations dans un gène non codant associées à la déficience intellectuelle

Rubans colorés qui représentent la structure moléculaire d'une large collection de protéines et d'ARN.
Agrandir / Le spliceosome est un vaste complexe de protéines et d’ARN.

Près de 1 500 gènes ont été impliqués dans la déficience intellectuelle ; Pourtant, pour la plupart des personnes souffrant de tels handicaps, les causes génétiques restent inconnues. Cela est peut-être dû en partie au fait que les généticiens se sont concentrés sur les mauvaises portions d’ADN lorsqu’ils effectuent leurs recherches. Pour remédier à cela, Ernest Turro, un biostatisticien spécialisé dans la génétique, la génomique et le diagnostic moléculaire, a utilisé les données de séquençage du génome entier du Projet 100 000 génomes pour rechercher des domaines associés à une déficience intellectuelle.

Son laboratoire a découvert une association génétique qui est la plus courante à ce jour associée à une anomalie du développement neurologique. Et le gène qu’ils ont identifié ne produit même pas de protéine.

Problème avec le spliceosome

La plupart des gènes contiennent des instructions sur la manière de fabriquer des protéines. C’est vrai. Et pourtant, les gènes humains ne sont pas disposés de manière linéaire – ou plutôt, ils le sont de manière linéaire, mais pas de manière contiguë. Un gène contenant les instructions pour les acides aminés à enchaîner pour fabriquer une protéine particulière (hémoglobine, insuline, sérotonine, albumine, œstrogène, quelle que soit la protéine de votre choix) est modulaire. Il contient une partie de la séquence d’acides aminés, puis un morceau d’ADN qui n’a aucun rapport avec cette séquence, puis un peu plus de la séquence de la protéine, puis un autre morceau d’ADN aléatoire, en va-et-vient jusqu’à la fin de la protéine. C’est comme si chacun de ces paragraphes de prose était séparé par une chaîne de lettres sans rapport (mais pas par un paragraphe significatif provenant d’un article différent).

Afin de lire cet article de manière cohérente, il faudrait supprimer les lettres intercalées entre ses paragraphes. Et c’est exactement ce qui se passe avec les gènes. Afin de lire le gène de manière cohérente, la cellule dispose d’une machinerie qui sépare les séquences intermédiaires et relie les instructions de fabrication des protéines en un tout continu. (Cela ne se produit pas dans l’ADN lui-même ; cela se produit dans une copie d’ARN du gène.) La machinerie cellulaire est évidemment appelée spliceosome.

Il existe une centaine de protéines qui composent le spliceosome. Mais le gène qui vient d’être découvert si fortement associé aux troubles du développement neurologique ne code aucun d’entre eux. Au lieu de cela, il code l’une des cinq molécules d’ARN qui font également partie du complexe spliceosome et interagissent avec les ARN qui sont épissés. Les mutations de ce gène se sont avérées associées à un syndrome dont les symptômes comprennent une déficience intellectuelle, des convulsions, une petite taille, un retard de développement neurologique, une bave, un retard moteur, une hypotonie (faible tonus musculaire) et une microcéphalie (avoir une petite tête).

Données à l’appui

Les chercheurs ont étayé leurs conclusions en examinant trois autres bases de données ; dans chacun d’eux, ils ont trouvé davantage de personnes atteintes du syndrome qui présentaient des mutations dans ce même gène. Les mutations se produisent dans une région remarquablement conservée du génome, ce qui suggère qu’elle est très importante. La plupart des mutations étaient nouvelles chez les personnes touchées, c’est-à-dire qu’elles n’étaient pas héritées de leurs parents, mais il y a eu un cas d’une mutation particulière du gène qui était héritée. Sur cette base, les chercheurs ont conclu que cette variante particulière pourrait provoquer un trouble moins grave que les autres mutations.

De nombreuses études qui recherchent des gènes associés à des maladies se sont concentrées sur la recherche de catalogues de gènes codant pour des protéines. Ces résultats suggèrent que nous aurions pu manquer des mutations importantes en raison de cette focalisation.

Médecine naturelle, 2024. DOI : 10.1038/s41591-024-03085-5


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