Figure : Illustration du mosaïcisme des yeux.
Des percées récentes dans la recherche en génétique pourraient avoir permis de découvrir de nouveaux gènes à l’origine de troubles psychiatriques courants. La schizophrénie et le trouble bipolaire touchent plus de 64 millions de personnes dans le monde. Ces troubles sont fortement influencés par la génétique. Cependant, aucun gène ne détermine à lui seul le risque de développer une schizophrénie ou un trouble bipolaire. Il est plutôt probable qu’une multitude de gènes contribuent au risque. Grâce à l’intelligence artificielle, des chercheurs de l’Université de Stanford ont découvert des variantes complexes du génome humain qui pourraient contribuer à ces troubles psychiatriques. Ce nouvelle étude suggère que les mutations qui surviennent après la fécondation, telles que le mosaïcisme génétique, pourraient être responsables d’un certain nombre de troubles psychiatriques, notamment le trouble bipolaire et la schizophrénie.
Considérez le génome comme un livre vivant contenant des instructions pour chaque cellule du corps. Nos gènes sont les chapitres. Nous disposons d’environ 20 000 gènes qui fournissent des instructions pour fabriquer des protéines, éléments constitutifs de la vie. Cependant, la grande majorité de nos gènes sont non codants, ce qui signifie qu’ils ne fournissent pas d’instructions pour les protéines. Néanmoins, ces gènes jouent un rôle important dans la génétique et dans la régulation du fonctionnement cellulaire.
Les variantes génétiques, ou les changements orthographiques, dans une région codante ou non codante peuvent interférer avec la façon dont la cellule traduit des instructions spécifiques. Une petite faute de frappe peut avoir peu ou pas d’effet sur la façon dont le livre est lu. Cependant, des modifications orthographiques plus importantes peuvent conduire à la suppression d’une phrase, voire d’un chapitre entier. Sans les instructions correctes pour produire des protéines spécifiques, ces changements d’orthographe peuvent contribuer à des troubles affectant différents aspects de notre corps.
Nos gènes sont une combinaison de l’ADN que nous héritons de nos parents. Nous avons deux copies de chaque gène, l’une provenant de maman et l’autre de papa. Ces paires de gènes aléatoires déterminent des caractéristiques telles que la texture des cheveux, la couleur des yeux et même certains risques pour la santé. Certains traits sont dominants, ce qui signifie qu’une seule copie de la variante est nécessaire à l’expression. D’autres sont récessifs et n’apparaissent que si les deux copies sont identiques. C’est ce qu’on appelle l’héritage mendélien, du nom des premières observations du Dr Gregor Mende sur la façon dont les gènes sont transmis dans les plants de pois.
Dans les premiers stades de la vie, l’ADN subit plusieurs cycles de réplication. Des milliards de divisions cellulaires se produisent, au cours desquelles une cellule se divise en deux cellules filles identiques. La réplication de l’ADN est cependant sujette à des erreurs. Chaque fois qu’une cellule se divise, de minuscules fautes d’orthographe sont produites dans le génome. Une réplication rapide au cours du premier trimestre de la grossesse peut donc introduire une multitude de changements génétiques non observés chez maman ou papa. C’est ce qu’on appelle le mosaïcisme génétique, où deux ou plusieurs populations cellulaires génétiquement distinctes sont exprimées dans le corps. Le mosaïcisme peut apparaître sous la forme d’yeux de deux couleurs différentes ou de motifs de peau alternés, comme indiqué ci-dessous. Un certain nombre de conditions ont également été associées au mosaïcisme, telles que les retards de développement, l’autisme, l’épilepsie et certains cancers. Nous avons tous un certain degré de mosaïcisme génétique dans notre corps. C’est pourquoi les vrais jumeaux peuvent avoir des empreintes digitales différentes.
Figure : Représentation du mosaïcisme cutané.
Des variantes génétiques peuvent également être acquises tout au long de la vie d’un individu, modifiant ainsi la mosaïque de notre génome. Les modifications de l’ADN peuvent résulter d’une exposition à des produits chimiques ou à des radiations, ou d’infections telles que les hépatites B et C qui corrompent le matériel génétique d’une cellule hôte. D’autres variantes sont acquises aléatoirement. L’ADN peut développer des erreurs lors de la réplication et d’autres fonctions cellulaires normales. Ces dommages sont exacerbés par l’inflammation, le vieillissement et les choix de mode de vie comme le tabagisme et une mauvaise alimentation. Identifier quelles variantes contribuent à certains troubles peut donc parfois être un processus très complexe.
Le séquençage du génome entier (WGS) peut aider à identifier de petits changements dans l’ADN. Ce test génétique cartographie l’intégralité du génome d’un individu à l’aide d’échantillons prélevés à partir de sang ou de prélèvements de contrôle. Le séquençage du génome entier extrait les séquences exactes qui composent chaque chapitre de notre ADN. Les séquences extraites sont ensuite comparées à des gènes de référence provenant d’un génome humain typique. Toute différence entre le génome d’un individu et le génome de référence révèle une variante potentielle qui pourrait être associée à un trouble.
Alexander Urban, auteur principal de cette étude et professeur agrégé à Stanford, décrit : « Rechercher uniquement des variations simples, c’est comme relire un manuscrit de livre et rechercher exclusivement des fautes de frappe qui modifient des lettres simples. Vous négligez des mots brouillés, dupliqués ou dans le mauvais ordre. Vous risquez même de ne pas remarquer qu’un demi-chapitre a disparu. Certains troubles, en fait, peuvent être liés à des changements orthographiques longs et complexes dans les gènes d’un individu. La situation est encore plus compliquée par le fait que les variantes de plusieurs gènes peuvent se chevaucher avec plus d’un trouble.
De nombreux troubles psychiatriques sont influencés par de multiples changements dans des gènes similaires. Les troubles bipolaires et la schizophrénie sont d’excellents exemples de la complexité du génome humain. Des centaines de variantes génétiques contribuant au risque ont été identifiées. Beaucoup de ces gènes sont liés au développement du cerveau, à la régulation du système immunitaire et aux voies de signalisation neuronale. Le gène AKAP11, en particulier, s’est révélé être un facteur de risque important de trouble bipolaire, bien que des études récentes chez la souris suggèrent que ce gène pourrait également être impliqué dans la schizophrénie. Comprendre comment les modifications orthographiques de ce gène interagissent avec d’autres variantes à haut risque peut aider à déchiffrer ce qui induit l’apparition de symptômes psychiatriques.
Dans leur étude, Zhou et. al a comparé les génomes de plus de 4 000 individus à travers le monde. L’intégralité de leur séquence d’ADN a été extraite par séquençage du génome entier. Les données ont ensuite été téléchargées dans un algorithme d’IA formé pour reconnaître des dizaines de génomes de diverses ascendances. Cette approche a permis aux chercheurs de faire correspondre des variantes génétiques vastes et complexes avec des problèmes de santé spécifiques.
L’étude a spécifiquement recruté des individus présentant un diagnostic connu de trouble bipolaire ou de schizophrénie et les a comparés à des témoins sains. Ce type d’approche est connu sous le nom d’étude d’association pangénomique (GWAS). Les études d’association à l’échelle du génome comparent les gènes d’individus atteints d’une maladie particulière à une vaste cohorte de témoins. Bien que cette approche puisse nous indiquer où se trouvent les variantes, ces informations sont souvent imprécises. Par exemple, cela peut nous indiquer que le livre contient des modifications orthographiques aux pages 122, 296 et 731, mais pas de quel type d’erreurs il s’agit. L’algorithme d’IA développé par Zhou et. al ajoute plus de spécificité. Il met en évidence le mot ou la phrase modifié et indique s’il a été brouillé, dupliqué ou supprimé.
Avec une précision de plus de 85 %, l’outil d’IA a identifié plus de 8 000 variantes complexes. Bon nombre de ces changements orthographiques ont été découverts dans des régions du génome qui fournissent des instructions relatives au fonctionnement du cerveau. Pour déterminer si ces variantes pouvaient être liées à des troubles psychiatriques, ils ont extrait l’ADN d’échantillons de tissus cérébraux d’individus atteints de schizophrénie ou de trouble bipolaire. Les variantes complexes qu’ils ont identifiées semblaient se chevaucher avec des variantes uniques trouvées dans d’autres études d’association à l’échelle du génome de ces troubles. Par exemple, une variante complexe qu’ils ont trouvée en corrélation avec la schizophrénie et le trouble bipolaire était la longueur de 4 700 paires de bases, l’unité de base de l’ADN. Dans l’analogie du livre, les paires de bases sont comme les mots du livre.
Les nouvelles innovations dans la recherche génétique approfondissent notre compréhension du génome humain. En analysant de grandes quantités de données génétiques, la technologie de l’IA découvre des relations complexes entre de grandes variantes et certains troubles psychiatriques. Cela améliore non seulement notre compréhension des bases génétiques de ces troubles, mais ouvre également la voie à une médecine personnalisée. À mesure que nous continuons à découvrir davantage le génome humain, de futures études pourraient révéler des informations plus approfondies sur les fondements génétiques d’un éventail de troubles.
