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Les scientifiques découvrent une cause majeure à l’origine d’une inflammation excessive

Une personne tient une fleur devant sa région abdominale et projette une ombre sur sa peau.Partager sur Pinterest
Les scientifiques ont découvert le mécanisme génétique à l’origine des maladies inflammatoires de l’intestin. Maria Korneeva/Getty Images
  • De nouvelles recherches ont élucidé comment une zone déjà identifiée du génome contribue au développement d’un certain nombre de maladies auto-immunes ou inflammatoires, notamment les maladies inflammatoires de l’intestin (MII).
  • La découverte de ce mécanisme génétique pourrait aider à identifier des médicaments déjà existants qui pourraient être utilisés pour traiter les maladies inflammatoires de l’intestin (MII).
  • Certains experts affirment que des études supplémentaires chez les patients atteints de MII sont nécessaires pour confirmer si ces médicaments ont l’effet escompté.

Les scientifiques du Francis Crick Institute de Londres ont identifié un mécanisme génétique à la base du développement des maladies inflammatoires de l’intestin (MII) et d’autres maladies auto-immunes ou inflammatoires et ont identifié des médicaments existants qui pourraient cibler cette voie.

Des études d’association pangénomiques antérieures sur les MII et certaines autres maladies inflammatoires et auto-immunes avaient identifié des variantes sur une région du génome comme étant liées à ces conditions. Le rôle qu’ils ont joué dans ces maladies n’était pas clair car cette partie du génome était un « désert génétique » qui contenait des régions d’ADN non codantes. Là, ils ont trouvé une section d’ADN qui augmente le nombre de protéines produites par les gènes voisins ; cet activateur n’a été traduit que dans les macrophages, une cellule immunitaire ayant une fonction significative dans les MII.

Cela a essentiellement augmenté le volume d’un gène appelé ETS2, un gène assez éloigné de cette section de l’ADN, dont les scientifiques ont découvert qu’il était essentiel pour presque toutes les fonctions inflammatoires des macrophages, y compris plusieurs qui contribuent directement aux lésions tissulaires dans les MII. Une quantité accrue de ETS2 l’activité des macrophages les faisait ressembler à des cellules inflammatoires chez les patients atteints de MII.

Les résultats ont été publiés dans la revue Nature.

Il n’existe aucun médicament qui bloque directement ETS2mais les chercheurs ont découvert que les inhibiteurs de MEK – des médicaments qui peuvent être utilisés pour traiter le cancer – ciblaient d’autres parties de cette voie et réduisaient l’inflammation des macrophages et des échantillons intestinaux de patients atteints de MII.

Ce développement pourrait aider à identifier des médicaments et des cibles médicamenteuses pour traiter les MII, ce qui s’est historiquement révélé difficile.

La maladie du côlon irritable (MII), qui comprend la colite ulcéreuse ou la maladie de Crohn, provoque une inflammation du tube digestif, entraînant une série de symptômes, notamment des douleurs, de la diarrhée et, plus rarement, de la constipation, une perte de poids et des problèmes d’absorption des nutriments. On estime que 6 millions de personnes dans le monde souffrent d’une MII, et les Centers for Disease Control and Prevention affirment qu’il y en a environ 3 millions de personnes aux États-Unis qui en sont atteints. La cause profonde n’a pas été identifiée, mais une étude récente suggère un lien entre la génétique, l’alimentation et le microbiote intestinal qui pourrait conduire au développement d’une MII.

Seulement environ 10 % des médicaments destinés à traiter ces maladies inflammatoires ou auto-immunes qui entrent dans la phase de développement clinique sont entièrement approuvés pour le traitement, ce qui, selon les chercheurs de cet article, reflète une mauvaise compréhension du fonctionnement de ces maladies. Cela a motivé leurs recherches, qui visaient à explorer comment les voies génétiques pourraient contribuer à ces maladies.

Rouslan MedjitovPhD, excellent professeur d’immunobiologie à la Yale School of Medicine, a déclaré Actualités médicales aujourd’hui que les découvertes des chercheurs représentent des avancées très importantes dans l’identification et le ciblage des variantes génétiques pouvant causer les MII et d’autres problèmes médicaux.

« Les études qui recherchent des associations génétiques avec une maladie particulière trouvent souvent des signaux (variantes génomiques) qui ne correspondent à aucun gène spécifique. Il est donc très difficile de comprendre l’impact de ces variantes sur le développement de la maladie. Dans ce cas, une telle variante génétique a été cartographiée sur une région d’une partie du génome humain où une longue partie de l’ADN est dépourvue de gènes (ce qu’on appelle le « désert génétique ») », a déclaré Medzhitov.

« Dans cette étude, les chercheurs ont pu découvrir que cette variante génétique, connue pour être associée à un risque accru de maladie inflammatoire de l’intestin (MII), affectait un morceau d’ADN qui contrôlait l’expression d’un gène (appelé ETS2) situé loin de la variante. Il s’agit de la première découverte majeure : relier une mutation « anonyme » à un gène spécifique. Deuxièmement, ils ont démontré qu’une expression élevée de ETS2 dans les macrophages favorise leurs fonctions inflammatoires, ce qui expliquerait comment il contribue au développement des MICI.
— Ruslan Medzhitov, PhD

Şebnem Ünlüişler, ingénieur génétique à Institut régénérateur de Londresdit Actualités médicales aujourd’hui que si la recherche constitue un pas en avant dans la compréhension du fonctionnement des maladies inflammatoires ou auto-immunes, un test plus large des résultats doit être effectué.

« L’étude met en évidence le rôle important du ETS2 gène dans la médiation de l’inflammation dans les macrophages, en particulier dans le contexte de la maladie inflammatoire de l’intestin (MII). En identifiant un activateur spécifique au sein d’un désert génétique qui régule ETS2la recherche permet de mieux comprendre comment les variations génétiques peuvent contribuer aux maladies inflammatoires chroniques », a déclaré Ünlüişler.

« Un défaut potentiel est que les expériences de l’étude ont été principalement réalisées dans des laboratoires contrôlés, ce qui pourrait ne pas reproduire pleinement l’environnement complexe d’un organisme vivant. Des échantillons plus diversifiés et plus grands pourraient aider à confirmer les résultats », a-t-elle ajouté.

« La MII est une maladie complexe, dans laquelle de nombreux gènes contribuent à des degrés divers. Cette voie particulière peut être pertinente pour un sous-ensemble de patients atteints de MII », a déclaré Medzhitov. « Mais une implication plus large est que les approches utilisées ici peuvent être appliquées à d’autres cas où des variantes génétiques ont un lien mécanistique inconnu avec une maladie (et pas seulement une MII). »

Ünlüişler a déclaré qu’avec une application plus large des découvertes des chercheurs, la capacité à attaquer les maladies auto-immunes pourrait être considérablement augmentée. Mais elle a averti que la nature délicate de ces maladies – et leurs voies dans le corps – peuvent compliquer les traitements.

« Si ces résultats s’appliquent largement, ils pourraient conduire à de nouveaux traitements ciblant ETS2, réduisant potentiellement l’inflammation plus efficacement et avec moins d’effets secondaires que les traitements actuels. Cependant, cibler précisément ETS2 pourrait s’avérer difficile et nécessite un développement minutieux pour éviter des effets involontaires sur d’autres fonctions corporelles », a-t-elle déclaré.


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