Les scientifiques découvrent un mécanisme clé dans la défense contre les agents pathogènes, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies antimicrobiennes

Les chercheurs ont réalisé une avancée majeure dans la compréhension de la manière dont certains agents pathogènes se défendent contre le système immunitaire de l’hôte.

Cette étude collaborative, dirigée par des scientifiques de l’Université de Sheffield, ainsi que d’autres institutions britanniques, néerlandaises et chinoises, se concentre sur le rôle d’un groupe d’enzymes appelés macrodomaines dépendants du zinc (Zn-Macros) dans l’inversion de l’ADP-ribosylation, un processus cellulaire vital.

Cette découverte pourrait conduire à des traitements innovants pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens, une menace croissante pour la santé mondiale. Le travail est publié dans le Journal de chimie biologique.

L’ADP-ribosylation est une modification réversible des protéines et de l’ADN qui régule d’importantes réponses cellulaires au stress. Bien que ce mécanisme de signalisation soit bien étudié chez les eucaryotes supérieurs, où il régule les réponses aux dommages à l’ADN, aux espèces réactives de l’oxygène et aux infections, l’importance de son rôle chez les micro-organismes devient également de plus en plus évidente, notamment dans la régulation de la réponse immunitaire de l’hôte, évasion immunitaire et adaptation à des hôtes spécifiques.

L’équipe de recherche a utilisé une combinaison d’approches phylogénétiques, biochimiques et structurelles pour étudier la fonction des Zn-Macros. Ces enzymes se trouvent dans certains microbes pathogènes et sont essentielles pour éliminer les modifications ADP-ribosyle, aidant ainsi les agents pathogènes à survivre au stress oxydatif.

L’étude a révélé que l’activité catalytique des Zn-Macros dépend strictement de la présence d’un ion zinc dans le site actif de ces enzymes. Les chercheurs ont également identifié des caractéristiques structurelles qui contribuent à la sélectivité du substrat au sein de différents types d’enzymes Zn-Macro, qui pourraient être exploitées pour le développement de futures thérapies.

Ces résultats ont des implications significatives dans la lutte contre les infections bactériennes et fongiques qui posent un risque croissant pour la santé humaine, un problème exacerbé par le développement de la résistance aux antimicrobiens et l’émergence de souches multirésistantes. L’Organisation mondiale de la santé a publié des listes d’agents pathogènes prioritaires qui présentent le plus grand risque, soulignant la nécessité de nouvelles stratégies antimicrobiennes.

La lutte contre la résistance aux antimicrobiens nécessitera une stratégie à multiples facettes, comprenant la découverte et la caractérisation de nouvelles cibles antimicrobiennes, ainsi que l’évaluation de leur potentiel d’utilisation thérapeutique dans des approches de (co)traitement innovantes.

Les auteurs de l’étude suggèrent que le ciblage de la voie Zn-Macro pourrait réduire la virulence des principaux agents pathogènes humains, notamment Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes. Ces agents pathogènes s’appuient sur la diaphonie entre le métabolisme de l’acide lipoïque et la signalisation de l’ADP-ribosylation pour leurs mécanismes de défense. Perturber cette voie pourrait améliorer l’efficacité des traitements existants et offrir de nouvelles options thérapeutiques.

Les résultats de l’étude représentent une avancée significative dans la lutte contre la résistance aux antimicrobiens et mettent en évidence le potentiel des Zn-Macros en tant que cibles thérapeutiques.

« Nos résultats révèlent les mécanismes évolutifs et moléculaires derrière l’inversion de l’ADP-ribosylation par les macrodomaines dépendants du zinc. En comprenant ce processus de régulation, nous pouvons explorer de nouvelles voies pour le développement de médicaments dans les maladies où l’ADP-ribosylation joue un rôle essentiel.

« Je crois qu’une étude plus approfondie du rôle physiologique des Zn-Macros pourrait conduire au développement de nouveaux traitements antimicrobiens, car ces enzymes se trouvent principalement dans les micro-organismes pathogènes et présentent des caractéristiques structurelles distinctes qui les rendent adaptées au développement de médicaments », déclare le Dr Antonio. Ariza, associée d’enseignement universitaire.