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Les médicaments de perte de poids ciblés GLP-1 et NMDA sont prometteurs

Résumé: Les chercheurs ont développé un nouveau médicament amaigrissant qui associe le GLP-1 à des molécules ciblant les récepteurs NMDA du cerveau. Cette approche « cheval de Troie » permet au médicament de cibler spécifiquement le centre de contrôle de l’appétit, entraînant une perte de poids significative chez la souris. Le médicament s’avère prometteur dans la lutte contre l’obésité en offrant potentiellement un traitement plus efficace avec des doses plus faibles et moins d’effets secondaires.

Faits marquants:

  • Un nouveau médicament amaigrissant combine les bloqueurs des récepteurs GLP-1 et NMDA.
  • Le médicament cible spécifiquement le centre de contrôle de l’appétit du cerveau.
  • Chez la souris, le médicament a entraîné une perte de poids significative et une réduction des effets secondaires.

Source: Université de Copenhague

Dans une étude publiée dans Nature, Christoffer Clemmensen et ses collègues démontrent une nouvelle utilisation de l’hormone de perte de poids GLP-1. Le GLP-1 peut être utilisé comme un « cheval de Troie » pour introduire clandestinement une molécule spécifique dans le cerveau des souris, où elle affecte avec succès la plasticité du cerveau et entraîne une perte de poids.

«Je considère les médicaments disponibles sur le marché aujourd’hui comme la première génération de médicaments amaigrissants. Nous avons maintenant développé un nouveau type de médicament amaigrissant qui affecte la plasticité du cerveau et semble être très efficace », déclare Clemmensen, du Centre de la Fondation Novo Nordisk pour la recherche métabolique fondamentale à l’Université de Copenhague et auteur principal de l’étude. étude.

Cela montre une femme et un ruban à mesurer.
De plus, le nouveau médicament pourrait constituer une alternative pour ceux qui ne répondent pas bien aux médicaments amaigrissants existants. Crédit : Actualités des neurosciences

« L’effet du GLP-1 combiné à ces molécules est très fort. Dans certains cas, les souris perdent deux fois plus de poids que les souris traitées uniquement au GLP-1.

Cela signifie que les futurs patients pourront potentiellement obtenir le même effet avec une dose plus faible. De plus, le nouveau médicament pourrait constituer une alternative pour ceux qui ne répondent pas bien aux médicaments amaigrissants existants.

« Nos études chez la souris montrent des effets secondaires similaires à ceux ressentis par les patients traités avec les médicaments amaigrissants disponibles aujourd’hui sur le marché, notamment des nausées. Mais parce que le médicament est très efficace, nous pourrons peut-être réduire la dose et ainsi atténuer certains effets secondaires à l’avenir, même si nous ne savons toujours pas comment les humains réagissent au médicament », explique Clemmensen.

Les tests du nouveau médicament amaigrissant en sont encore à la phase dite préclinique, qui repose sur des études sur des cellules et sur des animaux de laboratoire. La prochaine étape concerne les essais cliniques avec des participants humains.

« Nous savons déjà que les médicaments à base de GLP-1 peuvent entraîner une perte de poids. La molécule que nous avons attachée au GLP-1 affecte le système de neurotransmetteurs glutamatergiques, et en fait, d’autres études avec des participants humains suggèrent que cette famille de composés a un potentiel de perte de poids important.

« Ce qui est intéressant ici, c’est l’effet que nous obtenons lorsque nous combinons ces deux composés en un seul médicament », explique Clemmensen.

Le médicament doit subir trois phases d’essais cliniques sur des participants humains. Selon Clemmensen, cela peut donc prendre huit ans avant que le médicament puisse être disponible sur le marché.

Le cerveau défend un poids corporel excessif

Clemmensen et ses collègues ont développé un intérêt pour les molécules utilisées pour traiter la dépression chronique et la maladie d’Alzheimer.

Les molécules bloquent une protéine réceptrice appelée récepteur NMDA, qui joue un rôle clé dans les modifications à long terme des connexions cérébrales et a reçu une attention scientifique dans les domaines de l’apprentissage et de la mémoire. Les médicaments ciblant ces récepteurs renforceront et/ou affaibliront des connexions nerveuses spécifiques.

« Cette famille de molécules peut avoir un effet permanent sur le cerveau. Des études ont démontré que même un traitement relativement peu fréquent peut entraîner des modifications persistantes des pathologies cérébrales. Nous voyons également des signatures moléculaires de neuroplasticité dans nos travaux, mais ici dans le contexte d’une perte de poids », explique-t-il.

Le corps humain a évolué pour protéger un certain poids corporel et une certaine masse grasse. D’un point de vue évolutionniste, cela a probablement été à notre avantage, car cela signifie que nous avons pu survivre à des périodes de pénurie alimentaire. Aujourd’hui, la pénurie alimentaire ne constitue plus un problème dans une grande partie du monde, où une part croissante de la population souffre d’obésité.

« Aujourd’hui, plus d’un milliard de personnes dans le monde ont un IMC de 30 ou plus. Il est donc de plus en plus pertinent de développer des médicaments pour lutter contre cette maladie et qui peuvent aider l’organisme à maintenir un poids inférieur. Ce sujet est un sujet dans lequel nous investissons beaucoup d’énergie dans la recherche », déclare Clemmensen.

Un cheval de Troie introduit clandestinement des petites molécules modulatrices de la neuroplasticité dans les neurones régulateurs de l’appétit

Nous savons que les médicaments à base de l’hormone intestinale GLP-1 ciblent efficacement la partie du cerveau essentielle à la perte de poids, à savoir le centre de contrôle de l’appétit.

« Ce qui est spectaculaire, au niveau cellulaire, dans ce nouveau médicament, c’est le fait qu’il associe le GLP-1 et des molécules bloquant le récepteur NMDA. Il exploite le GLP-1 comme cheval de Troie pour introduire clandestinement ces petites molécules exclusivement dans les neurones qui affectent le contrôle de l’appétit.

« Sans GLP-1, les molécules qui ciblent le récepteur NMDA affecteraient l’ensemble du cerveau et seraient donc non spécifiques », explique le postdoc Jonas Petersen du groupe Clemmensen, premier auteur de l’étude et chimiste qui a synthétisé les molécules. .

Les médicaments non spécifiques sont souvent associés à des effets secondaires graves, qui ont déjà été observés avec des médicaments destinés au traitement de différentes affections neurobiologiques.

« De nombreux troubles cérébraux sont difficiles à traiter, car les médicaments doivent traverser la barrière hémato-encéphalique. Alors que les grosses molécules comme les peptides et les protéines ont généralement des difficultés à accéder au cerveau, de nombreuses petites molécules ont un accès illimité à l’ensemble du cerveau.

« Nous avons utilisé l’accès spécifique du peptide GLP-1 au centre de contrôle de l’appétit dans le cerveau pour délivrer l’une de ces substances autrement non spécifiques à cette région uniquement », explique Clemmensen.

« Dans cette étude, nous nous sommes concentrés sur l’obésité et la perte de poids, mais il s’agit en fait d’une approche complètement nouvelle pour administrer des médicaments à des parties spécifiques du cerveau. J’espère donc que nos recherches pourront ouvrir la voie à une toute nouvelle classe de médicaments pour traiter des maladies telles que les maladies neurodégénératives ou les troubles psychiatriques.

Clemmensen, avec le postdoc Jonas Petersen et un ancien scientifique de l’Université de Copenhague (Anders Klein), ont cofondé la société de biotechnologie Ousia Pharma, qui est une entreprise dérivée de l’Université de Copenhague. La société continue de développer le concept médical présenté dans cette étude pour le traitement de l’obésité sévère.

À propos de cette actualité de la recherche en neuropharmacologie

Auteur: Christoffer Clemmensen
Source: Université de Copenhague
Contact: Christoffer Clemmensen – Université de Copenhague
Image: L’image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre.
« Antagonisme des récepteurs NMDA dirigé par le GLP-1 pour le traitement de l’obésité» de Christoffer Clemmensen et al. Nature


Abstrait

Antagonisme des récepteurs NMDA dirigé par le GLP-1 pour le traitement de l’obésité

Le NLe récepteur du -méthyl-D-aspartate (NMDA) est un canal cationique activé par le glutamate qui est essentiel à de nombreux processus cérébraux. Des études d’association à l’échelle du génome suggèrent que la neurotransmission glutamatergique et la plasticité synaptique médiée par les récepteurs NMDA sont importantes pour l’homéostasie du poids corporel.

Nous rapportons ici l’ingénierie et le développement préclinique d’une molécule bimodale qui intègre l’antagonisme des récepteurs NMDA avec l’agonisme des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) pour inverser efficacement l’obésité, l’hyperglycémie et la dyslipidémie dans des modèles de maladies métaboliques chez les rongeurs.

L’administration dirigée par le GLP-1 de l’antagoniste des récepteurs NMDA MK-801 affecte la neuroplasticité dans l’hypothalamus et le tronc cérébral. Il est important de noter que le ciblage du MK-801 sur les régions cérébrales exprimant le récepteur GLP-1 évite les effets physiologiques et comportementaux indésirables associés à la monothérapie au MK-801.

En résumé, notre approche démontre la faisabilité de l’utilisation du ciblage médié par les peptides pour obtenir une modulation des récepteurs ionotropes spécifiques aux cellules et met en évidence le potentiel thérapeutique de l’agonisme unimoléculaire des récepteurs mixtes GLP-1 et de l’antagonisme des récepteurs NMDA pour un traitement sûr et efficace de l’obésité.


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