Les médicaments contre la maladie de Parkinson modifient le microbiome et induit une carence en fer

Résumé: L’entacapone, un médicament contre la maladie de Parkinson, perturbe le microbiome intestinal en induisant une carence en fer, favorisant ainsi la croissance de bactéries potentiellement nocives comme E. coli. À l’aide de techniques moléculaires avancées, les chercheurs ont identifié que l’entacapone interfère avec la disponibilité du fer, une ressource essentielle pour de nombreux microbes intestinaux.

Ce mécanisme de dysbiose intestinale met en évidence des implications plus larges sur l’impact des médicaments destinés aux humains sur la santé microbienne. Atténuer ces effets, par exemple en supplémentant sélectivement le fer dans l’intestin, peut aider à réduire les effets secondaires et à favoriser de meilleurs résultats du traitement.

Ces travaux soulignent la relation complexe entre les médicaments, le microbiome intestinal et la santé globale. Les résultats ouvrent la voie à de futures conceptions de médicaments tenant compte du microbiome.

Faits clés :

• L’entacapone perturbe le microbiome intestinal en induisant une carence en fer, favorisant les bactéries comme E. coli qui prospèrent dans des conditions pauvres en fer.
• Des techniques avancées, notamment le marquage à l’eau lourde et la spectroscopie Raman, ont révélé de subtils changements dans l’activité microbienne au-delà des mesures d’abondance.
• Assurer un apport ciblé de fer dans l’intestin pourrait réduire la dysbiose induite par les médicaments tout en maintenant l’efficacité thérapeutique.

Source: Université de Vienne

Dans une nouvelle étude révolutionnaire, menée dans le cadre du pôle d’excellence financé par la FWF « Les microbiomes conduisent à la santé planétaire », des scientifiques de l’Université de Vienne, en collaboration avec l’Université de Southampton, l’Université d’Aalborg et l’Université de Boston, ont révélé que le médicament largement prescrit contre la maladie de Parkinson entacapone perturbe considérablement le microbiome intestinal humain en induisant une carence en fer.

L’étude, publiée dans Microbiologie naturelle, fournit de nouvelles informations sur l’impact souvent négligé des médicaments destinés aux humains sur les communautés microbiennes qui jouent un rôle essentiel dans la santé humaine.

S’il est bien établi que les antibiotiques peuvent perturber considérablement le microbiome intestinal humain, de nouvelles recherches montrent qu’un large éventail de médicaments destinés aux humains, en particulier ceux utilisés pour traiter les affections neurologiques, peuvent également affecter profondément les communautés microbiennes vivant dans notre corps.

Malgré leurs effets thérapeutiques attendus sur différents organes, ces médicaments peuvent perturber par inadvertance l’équilibre des microbes intestinaux, entraînant des conséquences potentielles sur la santé.

Jusqu’à présent, la plupart des études portant sur ces interactions reposaient soit sur des analyses de cohortes de patients affectées par de nombreux facteurs de confusion, soit sur des expériences utilisant des bactéries intestinales isolées, qui ne capturent pas pleinement la complexité du microbiome humain.

Un nouveau modèle d’étude pour étudier les interactions médicament-insectes

En utilisant une nouvelle approche expérimentale, l’équipe internationale a étudié les effets de deux médicaments : l’entacapone et loxapineun médicament contre la schizophrénie, sur des échantillons fécaux provenant de donneurs humains en bonne santé.

Ils ont incubé les échantillons avec des concentrations thérapeutiques de ces médicaments, puis analysé l’impact sur les communautés microbiennes à l’aide de techniques moléculaires et d’imagerie avancées, notamment le marquage à l’eau lourde associé à la spectroscopie Raman stimulée (SRS).

L’équipe a découvert que la loxapine et plus encore l’entacapone inhibaient gravement de nombreux membres du microbiome, tout en E. coli considérablement élargi en présence d’entacapone.

« Les résultats étaient encore plus frappants lorsque nous avons examiné l’activité microbienne, plutôt que simplement leur abondance », a expliqué Fatima Pereira, auteur principal de l’étude et ancienne chercheuse postdoctorale à l’Université de Vienne.

« La méthode eau lourde-SRS nous a permis d’observer les changements subtils mais significatifs du microbiome intestinal, qui sont souvent manqués dans les mesures traditionnelles basées sur l’abondance. »

L’entacapone induit une famine en fer et favorise les microbes pathogènes

Les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’entacapone pourrait interférer avec la disponibilité du fer dans l’intestin, une ressource cruciale pour de nombreux microbes. Leurs expériences ont confirmé que l’ajout de fer à des échantillons fécaux contenant de l’entacapone neutralisait les effets altérants du microbiome du médicament.

Une enquête plus approfondie a révélé que E. coliqui prospéraient dans ces conditions, étaient dotés d’un système d’absorption du fer très efficace (sidérophore d’entérobactine). Ce système a permis aux bactéries de surmonter le manque de fer et de proliférer, même en présence du médicament.

« En montrant que l’entacapone induit une carence en fer, nous avons découvert un nouveau mécanisme de dysbiose intestinale d’origine médicamenteuse, dans lequel le médicament sélectionne E. coli et d’autres microbes potentiellement pathogènes bien adaptés aux conditions limitantes en fer », a déclaré Michael Wagner, directeur scientifique du pôle d’excellence et vice-directeur du Centre de microbiologie et de science des systèmes environnementaux (CeMESS) de l’Université de Vienne.

Implications plus larges pour les interactions médicament-microbiome

Cette découverte a des implications plus larges pour comprendre comment d’autres médicaments destinés aux humains pourraient affecter le microbiome intestinal. Plusieurs médicaments, dont l’entacapone, contiennent des groupes catéchol liant les métaux, ce qui suggère que ce mécanisme pourrait être une voie plus courante d’altérations du microbiome induites par les médicaments.

Les résultats présentent également une opportunité d’atténuer les effets secondaires de médicaments comme l’entacapone. En garantissant une disponibilité suffisante du fer dans le gros intestin, il pourrait être possible de réduire la dysbiose et les problèmes gastro-intestinaux qui accompagnent souvent le traitement de la maladie de Parkinson.

« La prochaine étape consiste à explorer comment nous pouvons modifier les traitements médicamenteux pour mieux soutenir le microbiome intestinal », a déclaré Wagner.

« Nous étudions des stratégies pour acheminer sélectivement le fer vers le gros intestin, où il peut bénéficier au microbiome sans interférer avec l’absorption des médicaments dans l’intestin grêle. »

À propos de l’étude : Cette étude a été menée dans le cadre du pôle d’excellence financé par la FWF « Les microbiomes conduisent à la santé planétaire », une initiative de recherche collaborative incluant huit instituts de recherche autrichiens de premier plan.

À propos de cette actualité de la recherche en neuropharmacologie et microbiome

Auteur: Alexandra Frey
Source: Université de Vienne
Contact: Alexandra Frey – Université de Vienne
Image: L’image est créditée à Xiaowei Ge (Université de Boston)

Recherche originale : Accès libre.
« L’entacapone, un médicament contre la maladie de Parkinson, perturbe l’homéostasie du microbiome intestinal via la séquestration du fer» de Michael Wagner et coll. Microbiologie naturelle

Abstrait

L’entacapone, un médicament contre la maladie de Parkinson, perturbe l’homéostasie du microbiome intestinal via la séquestration du fer

De nombreux médicaments destinés aux humains modifient le microbiome intestinal, ce qui a des conséquences sur la santé de l’hôte. Cependant, les mécanismes à l’origine de ces effets ne sont pas bien connus.

Ici, nous avons combiné le profilage quantitatif du microbiome, la métagénomique à lecture longue, le sondage des isotopes stables et l’imagerie chimique unicellulaire pour étudier l’impact de deux médicaments largement prescrits sur le microbiome intestinal.

Des concentrations physiologiquement pertinentes d’entacapone, un traitement contre la maladie de Parkinson, ou de succinate de loxapine, utilisé pour traiter la schizophrénie, ont été incubées ex vivo avec des échantillons de matières fécales humaines.

Les deux médicaments ont un impact significatif sur l’activité microbienne, davantage que sur l’abondance microbienne. Mécaniquement, l’entacapone peut complexer et épuiser le fer disponible, entraînant des modifications dans la composition et la fonction du microbiome intestinal. La croissance microbienne peut être sauvée en reconstituant les niveaux de fer accessible au microbiote.

En outre, la privation de fer induite par l’entacapone est sélectionnée pour les membres du microbiome intestinal piégeurs de fer codant pour les gènes de résistance aux antimicrobiens et de virulence.

Ces résultats révèlent l’impact de deux médicaments sous-étudiés sur des microbiomes entiers et identifient la séquestration des métaux comme un mécanisme de perturbation du microbiome induit par les médicaments.