Résumé: Une nouvelle étude révèle que la modulation des endocannabinoïdes dans le cerveau peut réduire la consommation alimentaire et stimuler l’activité physique, offrant ainsi une voie prometteuse pour lutter contre l’obésité. Les chercheurs ont découvert que l’inhibition de l’enzyme ABHD6 dans le noyau accumbens du cerveau réduisait la motivation des souris pour la nourriture tout en augmentant leur intérêt pour l’exercice.
Contrairement aux médicaments amaigrissants précédents, cette approche n’a montré aucun signe d’anxiété ou de dépression chez les souris. Ces résultats pourraient conduire à des thérapies plus sûres contre l’obésité et les troubles métaboliques comme le diabète de type 2, bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour confirmer des effets similaires chez l’homme.
Faits clés
- Rôle ABHD6 : Le blocage d’ABHD6 dans le cerveau a réduit la motivation alimentaire et favorisé l’activité physique.
- Sans danger pour l’humeur : L’inhibition d’ABHD6 n’a montré aucun signe d’anxiété ou de comportement dépressif chez la souris.
- Potentiel de traitement de l’obésité : Les résultats pourraient guider des thérapies plus sûres contre l’obésité et les troubles métaboliques.
Source: Université de Montréal
Les endocannabinoïdes présents dans le cerveau jouent un rôle clé dans la prise alimentaire et la consommation d’énergie. Moduler l’action de ces molécules pourrait contribuer à lutter contre l’obésité, affirment des chercheurs du Centre de recherche hospitalier affilié à l’Université de Montréal (CRCHUM).
Depuis des années, la professeure de médecine Stephanie Fulton et son équipe étudient les mécanismes du système nerveux humain qui contrôlent le besoin des gens de manger et de pratiquer une activité physique, ainsi que la manière dont leur métabolisme affecte leur humeur.
Leur dernière découverte, publiée dans Communications naturellesva encore plus loin dans cette connaissance.
Dans leur étude, les premiers co-auteurs David Lau, étudiant au doctorat à l’Université de Montréal, et Stephanie Tobin, ancienne boursière postdoctorale, montrent que le contrôle du poids corporel chez la souris est fortement modulé par les neurones du noyau accumbens, une région du cerveau. qui est riche en endocannabinoïdes et qui aide à réguler la récompense alimentaire et l’activité physique.
Dans le cerveau, l’enzyme ABHD6 dégrade une molécule endocannabinoïde clé connue sous le nom de 2-arachidonoylglycérol (2-AG).
Avec la découverte en 2016 que l’inhibition de l’ABHD6 dans tout le corps réduisait le poids corporel et protégeait contre le diabète — découverte faite par l’équipe de Marc Prentki, chercheur au CRCHUM —, la question s’est posée de savoir ce que cette enzyme fait dans le cerveau pour affecter l’appétit et le poids corporel.
« Nous nous attendions à ce que l’augmentation des niveaux de 2-AG stimule la prise alimentaire en augmentant la signalisation cannabinoïde, mais nous avons paradoxalement constaté que lorsque nous supprimions le gène codant pour ABHD6 dans le noyau accumbens chez la souris, il y avait moins de motivation pour la nourriture et un plus grand intérêt pour l’activité physique. » dit Fulton.
« Les souris ont choisi de passer plus de temps sur une roue que le groupe témoin qui est devenu obèse et léthargique. »
En injectant un inhibiteur ABHD6 ciblé dans le cerveau de souris, son équipe a pu les protéger complètement de la prise de poids et de l’obésité.
Peut avoir des effets opposés
La capacité de cibler des voies neuronales spécifiques dans le cerveau pour contrôler le poids est aujourd’hui cruciale pour les scientifiques. Selon la zone du cerveau ciblée, l’inhibition de l’ABHD6 peut avoir des effets opposés.
En 2016, Fulton et son collègue du CRCHUM, Thierry Alquier, ont montré que le blocage d’ABHD6 dans certains neurones hypothalamiques rendait les souris résistantes à la perte de poids.
Dans la présente étude, cependant, les auteurs montrent que l’inhibition de cette molécule à l’échelle du cerveau a pour effet net de diminuer la prise de poids avec un régime riche en graisses.
Aucun signe d’anxiété
« Dans notre étude, nous montrons également que les souris chez lesquelles le gène codant pour ABHD6 a été inhibé ne présentent pas de signes d’anxiété ni de comportement dépressif », a déclaré Fulton.
Ceci est important étant donné que le Rimonabant, un médicament amaigrissant ciblant les récepteurs cannabinoïdes du système nerveux central, a été retiré du marché à la fin des années 2000 après que les personnes prenant ce médicament ont signalé de graves effets secondaires : dépression et tendances suicidaires.
Selon les scientifiques, les derniers travaux de l’équipe de Fulton contribuent à ouvrir la voie à des thérapies pour lutter contre l’obésité et les troubles métaboliques tels que le diabète de type 2.
Alors que les inhibiteurs du médicament ABHD6 sont en cours de criblage, reste à savoir si les mécanismes ciblés par les chercheurs chez la souris seront les mêmes chez l’homme.
Financement: Le financement a été fourni par les Instituts de santé du Canada, le Centre de recherche sur le diabète de Montréal, Diabète Québec et les Fonds de recherche du Québec.
La recherche a été soutenue par les plateformes principales de phénotypage et d’imagerie des petits animaux du CRCHUM.
À propos de cette actualité de recherche en neurosciences et obésité
Auteur: Bruno Geoffroy
Source: Université de Montréal
Contact: Bruno Geoffroy – Université de Montréal
Image: L’image est créditée à Neuroscience News
Recherche originale : Accès libre.
« La perte de fonction d’ABHD6 dans les neurones post-synaptiques du mésoaccumbens mais non présynaptiques prévient l’obésité induite par l’alimentation chez les souris mâles» par Stephanie Fulton et al. Communications naturelles
Abstrait
La perte de fonction d’ABHD6 dans les neurones post-synaptiques du mésoaccumbens mais non présynaptiques prévient l’obésité induite par l’alimentation chez les souris mâles
Le domaine α/β-hydrolase 6 (ABHD6) est une lipase liée aux fonctions physiologiques affectant le métabolisme énergétique. Le cerveau ABHD6 dégrade le 2-arachidonoylglycérol et modifie ainsi la signalisation des récepteurs cannabinoïdes.
Cependant, son rôle fonctionnel au sein des circuits mésoaccumbens, essentiel au comportement motivé et considérablement modulé par les endocannabinoïdes, était inconnu.
En utilisant trois approches virales, nous montrons que le contrôle du noyau accumbens par le neuronal ABHD6 est un déterminant clé du poids corporel et du comportement axé sur la récompense chez les souris mâles.
Contrairement aux résultats attendus associés à l’augmentation du tonus endocannabinoïde, à la perte d’ABHD6 dans le noyau accumbens, mais pas à la zone tegmentale ventrale, les neurones préviennent complètement l’obésité induite par l’alimentation, réduisent la recherche de nourriture et de drogues et améliorent l’activité physique sans affecter le comportement anxiodépressif.
Ces effets s’expliquent par une transmission synaptique inhibitrice atténuée sur les neurones épineux moyens.
La suppression d’ABHD6 dans les neurones du noyau accumbens et les neurones de l’aire tegmentale ventrale dopaminergique produit des effets contrastés sur la réponse effort à la nourriture. Les perfusions intraventriculaires d’un inhibiteur de l’ABHD6 limitent également l’appétit et favorisent la perte de poids.
Ensemble, ces résultats révèlent la spécificité fonctionnelle de l’ABHD6 neuronal mésoaccumbens pré- et post-synaptique pour contrôler différentiellement l’équilibre énergétique et proposent l’inhibition de l’ABHD6 comme outil potentiel de lutte contre l’obésité.
