Les corps cétoniques éliminent les protéines endommagées dans le cerveau

Résumé: Il a été démontré que les corps cétoniques, connus pour leur rôle dans le métabolisme énergétique pendant le jeûne, interagissent directement avec les protéines endommagées du cerveau, facilitant ainsi leur élimination par autophagie. Les chercheurs ont découvert que le β-hydroxybutyrate du corps cétonique modifie la solubilité des protéines mal repliées, facilitant leur élimination et réduisant l’agrégation pathologique.

Des tests sur des modèles murins de la maladie d’Alzheimer et du vieillissement ont confirmé ces effets, les animaux traités montrant des améliorations du contrôle de la qualité des protéines et de la santé cérébrale. Cette percée fournit un nouveau lien métabolique avec le vieillissement et la neurodégénérescence, offrant ainsi une voie potentielle pour des applications thérapeutiques.

Faits clés

• Les corps cétoniques se lient directement aux protéines mal repliées, améliorant ainsi leur clairance via l’autophagie.
• Les souris traitées avec des esters cétoniques présentaient une agrégation réduite de protéines cérébrales insolubles.
• Des métabolites similaires testés ont montré des effets égaux ou supérieurs à ceux du β-hydroxybutyrate.

Source: Institut Buck

Les corps cétoniques, produits par l’organisme pour fournir du carburant pendant le jeûne, jouent un rôle dans la régulation des processus cellulaires et des mécanismes de vieillissement au-delà de la production d’énergie.

Les recherches menées au Buck Institute montrent que les corps cétoniques peuvent être mieux compris comme de puissants métabolites de signalisation affectant le fonctionnement cérébral lors du vieillissement et de la maladie d’Alzheimer.

Une nouvelle étude démontre que les corps cétoniques et les métabolites similaires ont des effets profonds sur le contrôle de la qualité du protéome et des protéines dans le cerveau.

Publication dans Biologie chimique cellulaire, Scientifiques du Buck Institute, travaillant sur des modèles murins de la maladie d’Alzheimer et du vieillissement, ainsi que sur le nématode C. elegans, révèlent que le β-hydroxybutyrate du corps cétonique interagit directement avec les protéines mal repliées, modifiant leur solubilité et leur structure afin qu’elles puissent être éliminées du cerveau par le processus d’autophagie.

Des études antérieures ont montré que stimuler les corps cétoniques par l’alimentation, l’exercice et la supplémentation peut être bénéfique pour la santé cérébrale et la cognition, tant chez les rongeurs que chez les humains.

L’auteur principal John Newman, MD, PhD, professeur adjoint au Buck, affirme que beaucoup ont émis l’hypothèse que les améliorations basées sur le corps cétonique étaient causées par une augmentation de l’énergie cérébrale ou une réduction de l’inflammation cérébrale, avec des améliorations signalées des plaques amyloïdes dans des modèles de souris. étant un sous-produit indirect.

« Maintenant, nous savons que ce n’est pas toute l’histoire », a-t-il déclaré. « Les corps cétoniques interagissent directement avec les protéines endommagées et mal repliées, les rendant insolubles afin qu’elles puissent être extraites de la cellule et recyclées. »

Tout en reconnaissant que d’autres mécanismes comme l’approvisionnement en énergie sont également importants pour la santé du cerveau, Newman qualifie cette découverte de nouvelle biologie.

« C’est un nouveau lien entre le métabolisme en général, les corps cétoniques et le vieillissement », a-t-il déclaré.

« Lier directement les changements dans l’état métabolique d’une cellule aux changements dans le protéome est vraiment passionnant. »

Notant que les corps cétoniques sont faciles à manipuler expérimentalement et thérapeutiquement, Newman ajoute : « Cela pourrait constituer une voie puissante pour contribuer à l’élimination globale des protéines endommagées.

« Nous ne faisons qu’effleurer la manière dont cela pourrait être appliqué au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives. »

En plus de tester la solubilité et la structure changeantes des protéines dans des tubes à essai, le projet impliquait également de donner un ester cétonique à des souris pour confirmer que les résultats des tubes à essai étaient reproduits dans le cerveau. Chez la souris, le traitement à l’ester cétonique a entraîné une clairance plutôt qu’une agrégation pathologique des protéines insolubles.

Le travail met également en évidence la puissance de l’environnement collaboratif de Buck.

Le laboratoire Schilling a généré des cartes de solubilité détaillées à l’échelle du protéome à partir d’expériences en tube à essai et sur des souris.

Pour tester si les changements de solubilité provoqués par les corps cétoniques ont contribué à améliorer les modèles d’agrégation pathologique, le laboratoire de Lithgow a donné des corps cétoniques à de minuscules vers nématodes génétiquement modifiés pour exprimer l’équivalent humain de la bêta-amyloïde, qui provoque des plaques amyloïdes.

« La bêta-amyloïde affecte les muscles et paralyse les vers », explique Sidharth Madhavan, doctorant et auteur principal de l’étude.

« Une fois traités avec des corps cétoniques, les animaux ont retrouvé leur capacité à nager. C’était vraiment excitant de voir un impact aussi dramatique sur un animal entier.

Madhavan cherche actuellement à savoir si les corps cétoniques et leurs métabolites associés ont des effets similaires en dehors du cerveau, comme dans l’intestin. Une prochaine étape clé consistera à tester ce nouveau mécanisme de contrôle de la qualité des protéines chez l’homme afin de déterminer la meilleure façon de l’appliquer dans les thérapies, ajoute-t-il.

Newman dit que l’étude met en évidence une nouvelle forme de régulation métabolique du contrôle de la qualité des protéines.

« Il ne s’agit pas seulement de corps cétoniques », a-t-il déclaré.

« Nous avons testé des métabolites similaires dans des tubes à essai et plusieurs d’entre eux ont eu des effets similaires. Dans certains cas, ils ont obtenu de meilleurs résultats que le β-hydroxybutyrate. C’est beau d’imaginer que la modification du métabolisme entraîne cette symphonie de molécules coopérant ensemble pour améliorer la fonction cérébrale.

Financement: Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (NIH R01AG067333, NIA T32AG052374, NIA T32 AG000266, NIH R01AG067333-02S1), un accord de recherche sponsorisé par BHB Therapeutics, le Provost Fellowship Funding de l’Université de Californie du Sud, la Fondation Larry L. Hillblom, et le financement institutionnel du Buck Institute.

A propos de cette actualité de la recherche en neurosciences

Auteur: Kris Rébillot
Source: Institut Buck
Contact: Kris Rebillot – Institut Buck
Image: L’image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre.
« Le B-hydroxybutyrate est un régulateur métabolique de la protéostase dans le cerveau des personnes âgées et atteintes de la maladie d’Alzheimer.» de John Newman et coll. Biologie chimique cellulaire

Abstrait

Le B-hydroxybutyrate est un régulateur métabolique de la protéostase dans le cerveau des personnes âgées et atteintes de la maladie d’Alzheimer.

Les corps cétoniques, petites molécules qui fournissent de l’énergie dérivée des lipides aux cellules pendant le jeûne, ont été associés à divers mécanismes du vieillissement cérébral et à une longévité accrue en bonne santé chez la souris, et d’autres mécanismes du métabolisme du jeûne ont été associés à la protéostasie.

Ces données constituent une pièce importante du puzzle de la littérature sur la clairance des protéines pathogènes dans différents états métaboliques.

Nous proposons ici un mécanisme moléculaire direct pour la régulation des protéines mal repliées par les corps cétoniques et les métabolites associés.

Bien que de nombreux facteurs puissent affecter la solubilité des protéines in vitronous avons montré que ce mécanisme est robuste et reproductible et ne dépend pas de la modification covalente de la protéine, du pH ou de la charge de soluté.

Surtout, nous avons reproduit le ex vivo effet in vivoen utilisant un ester cétonique pour délivrer indirectement du R-βHB exogène au cerveau de souris via le métabolisme hépatique en R-βHB et le transport physiologique du R-βHB dans le cerveau sans autres altérations biochimiques exogènes.

Cibles d’insolubilisation R-βHB que nous avons identifiées ex vivo chevauchent fortement avec les cibles trouvées in vivoconfirmant la similitude du mécanisme entre le ex vivo et in vivo systèmes.

Nous avons validé la pertinence physiologique du mécanisme en montrant le sauvetage dans des systèmes cellulaires et C. elegans modèles de protéotoxicité amyloïde-β.

Étant donné que l’on sait que les mécanismes protéostatiques tels que l’autophagie sont activés par la privation de nutriments, il n’est pas surprenant que les pressions évolutives encouragent la clairance des protéines pathogènes au cours de la cétose afin de favoriser la santé cellulaire des organismes recherchant un substrat supplémentaire pour la production d’ATP.

Dans cette situation, les corps cétoniques sont des gardiens des protéines endommagées, chaperonnant les déchets moléculaires afin que les organismes puissent fonctionner au maximum de leur forme moléculaire.

Ce mécanisme peut être exploité pour le développement thérapeutique dans le vieillissement et les TND, notamment via des approches pharmacologiques pour lesquelles nous apportons une preuve de principe avec BH-BD.

Comprendre les mécanismes moléculaires du métabolisme est un aspect essentiel de l’avenir des interventions thérapeutiques accessibles contre le vieillissement et les TDN.