Les communautés de cellules gliales conspirent pour favoriser la maladie d’Alzheimer

26 septembre 2024

La cascade amyloïde – des plaques aux enchevêtrements jusqu’au déclin cognitif – est désormais bien établie. Le rôle que jouent l’inflammation et les modifications gliales est moins bien compris. Désormais, en analysant les données RNA-Seq mononucléées de plus de 400 cerveaux post-mortem, les scientifiques se sont concentrés sur des sous-types gliaux spécifiques associés à des stades distincts de la pathologie de la MA, estimant les effets des sous-types sur les plaques, les enchevêtrements et la cognition. L’étude, dirigée par Philip De Jager et Vilas Menon du Columbia University Irving Medical Center à New York, David Bennett du Rush University Medical Center de Chicago et Naomi Habib de l’Université hébraïque de Jérusalem, aide à affiner la cascade amyloïde, en remplissant le rôle de l’inflammation. Il a été publié dans Nature de septembre. « La maladie d’Alzheimer n’est pas une maladie unicellulaire, mais une maladie de tout l’environnement cérébral », a déclaré De Jager à Alzforum.

Cela conforte l’idée, exprimée par Bart de Strooper et d’autres, selon laquelle les formes toxiques d’Aβ et de tau précipitent une phase cellulaire de la MA (webinaire de mars 2016).

Notamment, alors que dans certains cerveaux infestés de plaques, les modifications gliales semblaient favoriser les enchevêtrements et le déclin cognitif, dans d’autres, les sous-types cellulaires ont pris une trajectoire alternative. Cela se caractérise par des plaques stables, peu d’enchevêtrements et moins de pertes de mémoire, ce qui représente potentiellement une réponse plus résiliente à l’amyloïde. Certains de ces travaux ont déjà été rapportés lors de la conférence internationale 2022 de l’Association Alzheimer (actualités de la conférence de septembre 2022 ; actualités de la conférence de septembre 2022).

D’autres chercheurs étaient enthousiastes. « Il s’agit d’une étude fascinante et opportune qui approfondit notre compréhension de la dynamique cellulaire dans le vieillissement et la maladie d’Alzheimer », a écrit Jonathan Kipnis de l’Université de Washington à Saint-Louis à Alzforum. Brad Friedman de Genentech, dans le sud de San Francisco, l’a qualifié de réalisation importante, notant que sa taille lui permettait de définir plus de sous-types cellulaires que ne le permettaient les travaux précédents (commentaires ci-dessous).

Conduire la cascade amyloïde ? Un sous-type microglial, Mic.12, favorise le dépôt de plaque, tandis qu’un autre, Mic.13, favorise les enchevêtrements. Un sous-type d’astrocyte, Ast.10, contribue au déclin cognitif, ainsi qu’à la perturbation des oligodendrocytes. Les chiffres indiquent la force de chaque effet. [Courtesy of Green et al., Nature.]

Panoplie de cellules
Plusieurs études antérieures sur l’ARN-Seq à noyau unique avaient analysé les cellules gliales dans de nombreux états d’activation (actualités de mai 2019 ; actualités de la conférence de septembre 2022 ; actualités d’octobre 2023). Cependant, comme ces études sont transversales et descriptives, elles offrent peu d’informations sur la manière dont ces états sont liés les uns aux autres et sur la manière dont ils évoluent au fil du temps.

Pour obtenir une vision plus nuancée du vieillissement cérébral, les auteurs ont exploité les données de la Religious Order Study et du Rush Memory and Aging Project (ROSMAP), une cohorte d’observation dans laquelle les participants commencent en bonne santé cognitive et consentent au don de cerveau après leur décès. Les auteurs ont analysé 437 cerveaux. L’âge moyen des donneurs au décès était de 89 ans et les deux tiers étaient des femmes. L’état cognitif au moment du décès couvrait toute la gamme, avec 38 pour cent de personnes en bonne santé cognitive, 26 pour cent légèrement altérées sur le plan cognitif et 36 pour cent atteintes de démence MA. La pathologie d’Alzheimer était courante même chez les participants sains, la plupart des cerveaux étant au stade Braak III, IV ou V. Près des deux tiers des participants répondaient aux critères pathologiques de la MA.

Le premier auteur Gilad Green a isolé plus de 1,6 millions de noyaux à partir d’échantillons de cortex préfrontal dorsolatéral pour l’ARN-Seq. Les transcriptomes représentaient tous les principaux types de cellules cérébrales et étaient regroupés en 95 sous-types cellulaires distincts, dont 16 microglies, 10 astrocytes et 12 oligodendrocytes. Pour relier ces états cellulaires à la MA, Green et ses collègues ont testé leur association avec la charge de plaque néocorticale et la densité des enchevêtrements, ainsi qu’avec le taux de déclin cognitif mesuré lors de tests annuels. Ensuite, ils ont utilisé l’analyse de médiation, qui estime dans quelle mesure un facteur donné contribue à un événement en aval, pour déduire des associations causales.

Kyle Travaglini de l’Allen Institute for Brain Science de Seattle, a noté que les études RNA-Seq sont généralement limitées par leur manque de données fonctionnelles. « La grande avancée de Green et al. réside dans l’application d’une modélisation de la médiation pour surmonter ce problème », a-t-il écrit (commentaire ci-dessous).

Intégrer la gliale dans la cascade amyloïde
Les auteurs ont découvert que dans les cerveaux plus âgés, un sous-ensemble de microglies avait tendance à adopter un état amiboïde réactif, caractérisé par un métabolisme lipidique perturbé et l’expression de gènes d’endocytose et de phagocytose. Ces microglies, baptisées Mic.12, favorisaient le dépôt d’amyloïde. Les plaques ont ensuite contribué à pousser ces microglies vers un nouvel état, Mic.13. Ces lipides mal métabolisés ont accéléré l’expression de nombreux gènes de la matrice extracellulaire et de la MA microgliale, tels que TREM2, ApoE, SPP1 et GPNMB. Curieusement, dans les cerveaux des porteurs d’APOE4, Mic.13 était plus susceptible d’émerger.

Mic.13 a contribué à déclencher la pathologie tau, assurant la médiation d’un tiers de l’association entre les plaques et les enchevêtrements. Mic.13 et les enchevêtrements ont déclenché ensemble un état réactif des astrocytes, Ast.10, caractérisé par l’expression de gènes de stress oxydatif. Tangles et Ast.10 ont tous deux contribué au déclin cognitif. Ast.10 a également poussé les oligodendrocytes vers un nouvel état, Oli.7, avec une synthèse de cholestérol affaiblie et une expression accrue des gènes de réponse au stress (image ci-dessus).

D’autres études ont décrit des états microgliaux similaires dans le cerveau atteint de MA (Gerrits et al., 2021). « Les sous-populations de microglies associées à la maladie qui [the authors] Les définitions sont moléculairement cohérentes avec les définitions de notre récente méta-analyse », a noté Evan Macosko du Broad Institute du MIT et de Harvard (actualités de juillet 2023).

Des travaux antérieurs ont également impliqué les astrocytes dans la cascade amyloïde (actualité de juin 2023). Curieusement, dans la cohorte ROSMAP, Ast.10 a également contribué au déclin cognitif qui n’était pas associé à des plaques ou à des enchevêtrements, ce qui laisse entendre que cet état des astrocytes pourrait également aider à expliquer d’autres maladies neurodégénératives.

Deux façons de vieillir. Les cerveaux sains et sans plaque possèdent des cellules gliales homéostatiques (grise). Dans les cerveaux présentant des plaques, les cellules gliales adoptent des états réactifs distincts au cours de la progression vers (prAD) ou au cours du vieillissement cérébral alternatif (ABA). [Courtesy of Green et al., Nature.]

Aller AU-DELÀ
Pour relier ces résultats au vieillissement, les auteurs ont développé un algorithme, BEYOND, qui compare les abondances de chaque sous-type cellulaire dans les 437 cerveaux de la cohorte ROSMAP, et ont utilisé de petites différences dans ces chiffres pour classer les cerveaux selon des trajectoires de vieillissement hypothétiques. BEYOND a identifié deux trajectoires distinctes chez les personnes atteintes d’amyloïde cérébrale. L’une, appelée progression vers AD, a suivi le chemin décrit ci-dessus, avec des rôles importants pour Mic.12, Mic.13 et Ast.10 (image ci-dessus). La seconde, appelée vieillissement cérébral alternatif (ABA), impliquait une croissance d’autres populations cellulaires, telles que Ast.5, qui présentait un profil similaire à celui des astrocytes associés à la maladie de la souris, et la population de précurseurs d’oligodendrocytes OPC.3, associée aux axones. régénération (Habib et al., 2020). « Les points finaux de chaque trajectoire sont déterminés par différents sous-types d’astrocytes », a noté De Jager.

Certaines personnes suivant le parcours ABA souffraient de démence. Par conséquent, De Jager ne pense pas que cela représente un vieillissement en bonne santé. Les personnes âgées en bonne santé étaient plus susceptibles d’être celles de la cohorte qui n’avaient suivi aucune de ces trajectoires, mais qui maintenaient plutôt leurs cellules gliales dans un état homéostatique, a-t-il noté. Cependant, le niveau de plaque relativement stable, l’absence d’enchevêtrements et le déclin cognitif plus lent de l’ABA pourraient indiquer une certaine forme de résilience à l’amyloïde.

Dans les travaux futurs, les auteurs utiliseront la transcriptomique spatiale pour voir si les sous-types gliaux trouvés se produisent ensemble et interagissent directement. Ils étudieront également le sous-type Ast.10 in vitro pour découvrir ce qui le déclenche et comment empêcher sa formation. « Éviter la polarisation des microglies et des astrocytes en Mic.13 et Ast.10, respectivement, ouvre de nouvelles voies d’intervention pour prévenir les manifestations symptomatiques de la MA », ont-ils suggéré. — Madolyn Bowman Rogers