Les chercheurs de BGU utilisent une nouvelle administration de chimiothérapie pour tuer les métastases hépatiques du cancer colorectal

Une nouvelle étude menée par une équipe de chercheurs de l’Université Ben Gourion du Néguev montre comment ils ont utilisé un polymère de taille nanométrique pour administrer un médicament de chimiothérapie afin d’éliminer de manière sûre et efficace les métastases du cancer colorectal (CRC) dans le foie.

Ils ont également présenté des preuves de la façon dont ils ont utilisé un polymère, une molécule à grande chaîne, pour minimiser les métastases du mélanome dans les poumons.

Le CCR est le troisième cancer le plus diagnostiqué et la troisième cause de décès par cancer chez les hommes et les femmes aux États-Unis. Selon les données du ministère de la Santé de 2020, le CCR est le troisième cancer le plus fréquent diagnostiqué chez les hommes israéliens et le deuxième chez les femmes israéliennes. Le CRC est responsable du deuxième plus grand nombre de mortalités liées au cancer chez les hommes et du troisième chez les femmes en Israël.

L’évaluation par les pairs étuderéalisée sur des souris, a été publiée ce mois-ci dans la revue Nano Today.

« La chimiothérapie conventionnelle implique l’utilisation de médicaments à petites molécules toxiques pour les cellules à division rapide. Le problème est que la chimiothérapie manque de spécificité cellulaire. Le médicament circule dans la circulation sanguine et atteint non seulement le [cancerous] tumeur mais aussi des tissus sains, endommage les cellules saines à croissance rapide et provoque des effets secondaires », a déclaré le professeur Ayelet David, qui a supervisé la recherche dans son laboratoire.

« Par conséquent, nous nous sommes concentrés sur le développement d’un médicament qui serait plus efficace et aurait moins d’effets secondaires. Nous y sommes parvenus en essayant de limiter la distribution du médicament afin qu’il n’atteigne pas les tissus sains et ne leur nuise pas. Nous voulions amener le médicament uniquement au bon site et le libérer là-bas afin qu’il puisse agir spécifiquement sur ce site », a-t-elle expliqué.

Le foie est le site le plus courant de métastases du CCR, avec environ 70 pour cent des patients développant finalement des métastases hépatiques.

« Lorsque les gens reçoivent un diagnostic de CCR, dans environ un quart des cas, le cancer s’est déjà métastasé au foie », a déclaré David.

Lorsque cela est possible, les tumeurs métastatiques sont retirées chirurgicalement. Les patients ont souvent également besoin chimiothérapie ou immunothérapie adjuvante pour essayer d’éradiquer complètement le cancer. Même si des progrès ont été réalisés, le risque de toxicité pour les tissus sains reste problématique.

L’étude, dirigée par la doctorante Marie Rütter, a démontré que l’administration ciblée d’un médicament de chimiothérapie à petites molécules à l’aide d’un polymère à plus grosses molécules surmonte l’administration non sélective et le problème de toxicité associé.

« Tout d’abord, nous avons injecté des cellules CRC à des souris. Quatre jours plus tard, nous avons pu constater, à l’aide d’outils d’imagerie, qu’il y avait des métastases dans le foie », a déclaré David.

L’étape suivante consistait à attacher le médicament de chimiothérapie au polymère macromoléculaire (encore minuscule, mesurant deux à cinq nanomètres) et à l’injecter dans la circulation sanguine par voie intraveineuse. Le polymère, qui transporte le médicament, était suffisamment gros pour qu’il ne puisse pas s’échapper des vaisseaux sanguins, atteindre les organes sains et les endommager.

« En même temps, nous voulions cibler les métastases hépatiques afin que le médicament puisse agir sur elles. Nous avons recherché un marqueur spécifique qui n’est pas exprimé sur les vaisseaux sanguins sains, mais qui est régulé positivement et exclusivement exprimé sur les vaisseaux sanguins des tissus cancéreux et enflammés », a déclaré David.

L’équipe a identifié une molécule d’adhésion cellulaire spécifique, une protéine appelée E-sélectine, qui est exprimée dans les vaisseaux sanguins qui fournissent des nutriments et de l’oxygène aux tumeurs. Les chercheurs ont ensuite modifié leur polymère en y ajoutant une courte séquence d’acides aminés capables de se lier spécifiquement à la E-sélectine.

« Maintenant, notre polymère avec le médicament chimiothérapeutique fonctionnait comme un missile guidé qui frappe les vaisseaux sanguins exprimant cette cible. Lorsque le polymère se lie à la cible et pénètre dans les cellules des vaisseaux sanguins, il libère le médicament chimiothérapeutique et tue les cellules qui nourrissent les tumeurs », a déclaré David.

« Nous avons choisi une stratégie visant à tuer ou à endommager les vaisseaux sanguins qui fournissent de l’oxygène et des nutriments à la tumeur plutôt que de cibler directement les cellules cancéreuses elles-mêmes. C’était une méthode très efficace car une fois que nous avons coupé l’apport sanguin aux tumeurs, cela s’est traduit par la mort de centaines de cellules cancéreuses », a-t-elle noté.

Selon David, l’imagerie réalisée deux semaines après que les souris présentant des métastases hépatiques aient reçu une seule injection du polymère porteur de la chimio a indiqué que les tumeurs n’étaient plus visibles. La moitié des souris traitées avec le polymère ont continué à vivre les 100 jours de l’expérience, semblant avoir été guéries du cancer sans récidive de la maladie. Les souris traitées avec le polymère ont également obtenu de bien meilleurs résultats que les souris traitées par chimiothérapie conventionnelle.

Lorsqu’on lui a demandé si le polymère pouvait être administré pour empêcher les cellules cancéreuses originaires du côlon de s’installer dans le foie, David a répondu que son équipe avait essayé, mais que cela n’avait pas fonctionné.

« Nous avons également examiné la possibilité de traiter des souris avec un polymère sans médicament cytotoxique à titre préventif, pour tenter d’empêcher les cellules cancéreuses de sortir des vaisseaux sanguins et de s’installer dans le foie », a déclaré David.

«Cependant, il nous a été difficile de prouver qu’il y avait un avantage à cela, probablement parce que les cellules cancéreuses CRC ne dépendent pas d’une seule molécule d’adhésion cellulaire pour faciliter la formation de métastases. Certains autres composants peuvent contribuer au mécanisme d’évasion des cellules cancéreuses », a-t-elle déclaré.

Cependant, les chercheurs ont réussi à utiliser leur stratégie basée sur les polymères pour prévenir les métastases du mélanome dans les poumons des souris. Tout d’abord, l’équipe a constaté que le polymère contenant un médicament de chimiothérapie guérissait 50 à 80 % des souris (selon qu’elles avaient reçu une ou deux injections) présentant des métastases dans les poumons.

Après cela, l’équipe a prétraité les souris avec le polymère – mais sans le médicament chimio attaché – avant de leur injecter des cellules de mélanome.

« Nous avons obtenu une réduction significative du nombre de métastases pulmonaires. Le fait que nous puissions y parvenir sans utiliser de médicament toxique est fantastique, car le polymère n’a aucun effet secondaire. Cela démontre la capacité de limiter la propagation métastatique des cellules cancéreuses qui circulent déjà dans le sang dans le cas du mélanome », a déclaré David.

« Malheureusement, il est plus compliqué d’empêcher le cancer colorectal d’atteindre le foie », a-t-elle déclaré.

La technologie développée dans le laboratoire de David a récemment été concédée sous licence à Vaxil BioTherapeutics pour un développement clinique ultérieur. Elle effectue des tests sur de grands animaux et espère lancer des essais cliniques sur l’homme dès que possible.