L’édition de pont relie physiquement deux brins d’ADN
Sciences visuelles
Une puissante forme de machinerie d’édition de l’ADN découverte chez les bactéries pourrait nous permettre d’opérer des changements bien plus importants dans les génomes que ce qui est actuellement possible avec les techniques basées sur CRISPR. Cependant, on ne sait pas encore si elle fonctionnera dans les cellules humaines.
Patrick Hsu Le professeur Hsu, de l’Arc Institute en Californie, a qualifié le nouvel éditeur de génome de « système d’édition de pont », car il relie physiquement deux fragments d’ADN. Il peut être utilisé pour modifier d’énormes sections d’un génome, explique-t-il, dont l’équipe a découvert comment les séquences d’ADN « parasite » des bactéries utilisent naturellement le système pour se répliquer, et comment il pourrait être adapté à l’édition du génome.
« Nous sommes enthousiasmés par la possibilité de réaliser des changements génomiques bien plus vastes que ceux que nous pouvons actuellement réaliser avec CRISPR », déclare-t-il. « Nous pensons qu’il s’agit d’une étape importante vers une vision plus large de la conception du génome. »
La technologie d’édition génétique CRISPR a révolutionné la biologie depuis son lancement en 2012. Elle est utilisée à de nombreuses fins différentes et les premiers traitements basés sur CRISPR ont été approuvés l’année dernière. Cependant, la forme de base de CRISPR, qui utilise la protéine Cas9, est davantage un destructeur de gènes qu’un éditeur de gènes.
La protéine CRISPR Cas9 standard se compose de deux parties. L’une d’elles se lie à une molécule d’ARN guide et recherche tout ADN correspondant à une certaine section de l’ARN guide. Comme il est facile de créer des ARN guides personnalisés, cela signifie que la protéine CRISPR Cas9 peut être « programmée » pour rechercher n’importe quelle partie du génome.
La deuxième partie de CRISPR Cas9 est un coupeur qui coupe l’ADN une fois que le Cas9 s’est lié à son site cible. La cellule répare les dommages et le Cas9 le coupe à nouveau, et cela continue jusqu’à ce que des erreurs soient commises pendant les réparations, provoquant une mutation du site cible de manière dirigée.
Bien qu’il soit utile de pouvoir muter des sites spécifiques, les biologistes préféreraient effectuer des changements plus précis. C’est pourquoi ils ont modifié les protéines CRISPR pour modifier directement l’ADN au lieu de s’appuyer sur des mécanismes de réparation cellulaire. Les éditeurs de base, par exemple, peuvent changer une simple lettre d’ADN en une autre sans couper l’ADN. Les éditeurs principaux, quant à eux, peuvent transformer une section supplémentaire d’ARN guide en ADN et l’ajouter au site cible.
Ces formes modifiées de CRISPR pourraient aider à traiter un large éventail de maladies et plusieurs essais sur l’homme sont déjà en cours, mais la lutte contre certaines maladies nécessite des modifications génomiques plus avancées. De nombreuses équipes à travers le monde travaillent sur les moyens d’y parvenir. Certaines ont réalisé que le mécanisme utilisé par les parasites génétiques appelés éléments IS110 pour se copier-coller d’une partie d’un génome à une autre avait du potentiel, car il est guidé par l’ARN comme CRISPR, mais l’équipe de Hsu est la première à avoir une image complète de son fonctionnement.
Le système d’édition de ponts se compose d’une protéine dite recombinase qui se connecte à un ARN guide, comme la protéine CRISPR Cas9. Ce qui le rend unique, c’est que l’ARN guide spécifie deux séquences d’ADN à rechercher, et non une seule, a découvert l’équipe de Hsu.
Une séquence spécifie le site cible du génome à modifier, comme dans CRISPR, tandis que l’autre spécifie l’ADN à modifier. Ce système peut être utilisé pour ajouter, supprimer ou inverser des séquences d’ADN de pratiquement n’importe quelle longueur.
Il existe déjà des méthodes pour y parvenir, mais elles impliquent généralement plusieurs étapes et laissent des fragments d’ADN supplémentaires, appelés cicatrices. « L’édition par ponts ne laisse pratiquement aucune cicatrice », explique Hsu. « Elle offre un niveau de contrôle sans précédent pour manipuler les génomes. »
Selon lui, cela signifie que l’on pourrait l’utiliser pour faire bien plus que simplement remplacer des gènes défectueux. Cela pourrait également nous aider à remodeler complètement les génomes des plantes et des animaux. « Ce que nous aimerions faire, c’est aller au-delà de l’insertion de gènes individuels pour procéder à une ingénierie génomique à l’échelle des chromosomes », explique Hsu.
« Les découvertes rapportées sont en effet passionnantes et la biologie sous-jacente est vraiment remarquable », déclare Stephen Tang L’édition de ponts a été développée à l’Université Columbia de New York, mais jusqu’à présent, elle n’a été démontrée efficace que dans des cellules bactériennes ou dans des tubes à essai. Il reste à voir si et dans quelle mesure elle fonctionnera dans des cellules complexes comme celles des humains, dit Tang. Mais même si l’édition de ponts ne fonctionne pas lors des premiers tests sur des cellules humaines, il est probable qu’avec le temps, le système puisse être modifié pour fonctionner.
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