Le système de défense antiviral nouvellement décrit chez les bactéries interrompt l’infection en modifiant chimiquement l’ARNm

Comme les humains et d’autres organismes multicellulaires complexes, les bactéries unicellulaires peuvent tomber malades et combattre les infections virales. Un virus bactérien est causé par un bactériophage ou, plus simplement, un phage, qui est l’une des formes de vie les plus répandues sur Terre. Les phages et les bactéries sont engagés dans une bataille constante, le virus tentant de contourner les défenses de la bactérie et la bactérie s’empressant de trouver de nouveaux moyens de se protéger.

Ces systèmes de défense anti-phages sont soigneusement contrôlés et gérés prudemment : ils sont dormants, mais toujours prêts à frapper.

Recherche en libre accès récemment publié dans Nature du Laub Lab du Département de biologie du MIT a caractérisé un système de défense anti-phage chez les bactéries, CmdTAC. CmdTAC prévient l’infection virale en modifiant le code génétique simple brin utilisé pour produire des protéines, l’ARN messager.

Ce système de défense détecte l’infection par le phage à un stade où le phage viral a déjà réquisitionné la machinerie de l’hôte à ses propres fins. Face à l’annihilation, la malheureuse bactérie active un système de défense qui stoppera la traduction, empêchant ainsi la création de nouvelles protéines et faisant avorter l’infection, mais se condamnant par la même occasion.

« Lorsque les bactéries forment un groupe, elles ressemblent un peu à un organisme multicellulaire qui n’est pas connecté les unes aux autres. C’est une stratégie évolutive bénéfique pour une cellule de se tuer pour sauver une autre cellule identique », explique Christopher Vassallo, postdoctorant et chercheur. co-auteur de l’étude. « On pourrait dire que c’est comme un sacrifice de soi : une cellule meurt pour protéger les autres cellules. »

L’enzyme responsable de la modification de l’ARNm est appelée ADP-ribosyltransférase. Les chercheurs ont caractérisé des centaines de ces enzymes, même si quelques-unes sont connues pour cibler l’ADN ou l’ARN, toutes sauf une poignée de protéines cibles. C’est la première fois que ces enzymes sont caractérisées comme ciblant l’ARNm dans les cellules.

Élargir la compréhension de la défense anti-phage

Christopher Doering, co-auteur et étudiant diplômé, note que ce n’est qu’au cours de la dernière décennie que les chercheurs ont commencé à apprécier l’ampleur de la diversité et de la complexité des systèmes de défense anti-phages. Par exemple, l’édition génétique CRISPR, une technique utilisée dans tous les domaines, de la médecine à l’agriculture, est ancrée dans la recherche sur le système de défense anti-phage bactérien CRISPR-Cas9.

CmdTAC est un sous-ensemble d’un mécanisme de défense anti-phage répandu appelé système toxine-antitoxine. Un système TA n’est que cela : une toxine capable de tuer ou d’altérer les processus cellulaires rendus inertes par une antitoxine associée.

Bien que ces systèmes TA puissent être identifiés, si la toxine est exprimée par elle-même, elle tue ou inhibe la croissance de la cellule ; si la toxine et l’antitoxine sont exprimées ensemble, la toxine est neutralisée – caractériser la cascade de circonstances qui active ces systèmes nécessite des efforts considérables. Ces dernières années, cependant, il a été démontré que de nombreux systèmes TA servaient de défense anti-phage.

Il faut répondre à deux questions générales pour comprendre un système de défense viral : Comment les bactéries détectent-elles une infection et comment y réagissent-elles ?

Détection d’une infection

CmdTAC est un système TA avec un élément supplémentaire, et les trois composants existent généralement dans un complexe stable : le toxique CmdT, l’antitoxine CmdA et un composant supplémentaire appelé chaperon, CmdC.

Si la protéine de capside protectrice du phage est présente, CmdC se dissocie de CmdT et CmdA et interagit à la place avec la protéine de capside du phage. Dans le modèle présenté dans l’article, le chaperon CmdC est donc le capteur du système, chargé de reconnaître le moment où une infection se produit. Les protéines structurelles, telles que la capside qui protège le génome du phage, sont un déclencheur courant car elles sont abondantes et essentielles au phage.

Le découplage de CmdC expose l’antitoxine neutralisante CmdA à se dégrader, ce qui libère la toxine CmdT pour accomplir son travail mortel.

La toxicité en liberté

Les chercheurs ont été guidés par des outils informatiques et savaient donc que la CmdT était probablement une ADP-ribosyltransférase en raison de ses similitudes avec d’autres enzymes similaires. Comme son nom l’indique, l’enzyme transfère un ADP ribose sur sa cible.

Pour déterminer si CmdT interagissait avec des séquences ou des positions en particulier, ils ont testé un mélange de courtes séquences d’ARN simple brin. L’ARN a quatre bases : A, U, G et C, et les preuves indiquent que l’enzyme reconnaît les séquences GA.

La modification CmdT des séquences GA dans l’ARNm bloque leur traduction. L’arrêt de la création de nouvelles protéines met fin à l’infection, empêchant le phage de se propager au-delà de l’hôte pour infecter d’autres bactéries.

« Non seulement il s’agit d’un nouveau type de système immunitaire bactérien, mais l’enzyme impliquée fait quelque chose qui n’a jamais été vu auparavant : l’ADP-ribsolyation de l’ARNm », explique Vassallo.

Bien que l’article présente les grandes lignes du système de défense anti-phage, on ne sait pas clairement comment CmdC interagit avec la protéine de capside et comment la modification chimique des séquences GA empêche la traduction.

Au-delà des bactéries

Plus largement, l’exploration de la défense anti-phage s’aligne sur l’objectif global du Laub Lab consistant à comprendre le fonctionnement et l’évolution des bactéries, mais ces résultats peuvent avoir des implications plus larges au-delà des bactéries.

L’auteur principal Michael Laub, professeur Salvador E. Luria et chercheur au Howard Hughes Medical Institute, affirme que l’ADP-ribosyltransférase a des homologues chez les eucaryotes, y compris les cellules humaines. Ils ne sont pas bien étudiés et ne font pas partie des sujets de recherche du Laub Lab, mais on sait qu’ils sont régulés positivement en réponse à une infection virale.

« Il existe tellement de mécanismes différents et intéressants par lesquels les organismes se défendent contre les infections virales », explique Laub. « L’idée selon laquelle il pourrait y avoir des points communs entre la façon dont les bactéries se défendent et la façon dont les humains se défendent est une possibilité alléchante. »

Cette histoire est republiée avec l’aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l’actualité de la recherche, de l’innovation et de l’enseignement du MIT.