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Le lithium restaure la fonction cérébrale et le comportement dans l’autisme

Résumé: Le lithium, un médicament largement utilisé pour le trouble bipolaire, pourrait également traiter les troubles du spectre autistique (TSA), selon une nouvelle étude. L’étude a révélé que le lithium rétablissait la fonction cérébrale et réduisait les symptômes comportementaux chez les souris présentant des mutations du gène Dyrk1a, un facteur de risque connu de TSA.

Administré pendant la période juvénile, le lithium a normalisé la taille du cerveau, amélioré la connectivité neuronale et atténué l’anxiété et les déficits sociaux, avec des bénéfices persistant à l’âge adulte.

Cette avancée met en évidence le potentiel du lithium pour lutter contre les principaux mécanismes des TSA grâce à son action sur la Kalirin-7, une molécule essentielle à la fonction synaptique. Les résultats soulignent l’importance d’une intervention précoce et de traitements ciblés pour les TSA.

Faits clés :

  • Cible génétique : Les effets du lithium sont médiés par Kalirin-7, qui s’attaque aux mutations Dyrk1a liées aux TSA.
  • Avantages à long terme : Un traitement au lithium à court terme chez les juvéniles a amélioré la fonction cérébrale et le comportement jusqu’à l’âge adulte.
  • Potentiel thérapeutique : L’étude met en avant le lithium comme un traitement prometteur pour les principaux symptômes des TSA.

Source: Institut des sciences fondamentales

Une découverte a mis en évidence le lithium, un médicament utilisé depuis longtemps pour traiter le trouble bipolaire et la dépression, comme traitement potentiel pour les troubles du spectre autistique (TSA).

Cette recherche, menée par une équipe du Centre pour les dysfonctionnements synaptiques du cerveau au sein de l’Institut des sciences fondamentales (IBS) dirigé par le directeur Kim Eunjoon, révèle que le lithium peut restaurer la fonction cérébrale et atténuer les symptômes comportementaux dans des modèles animaux de TSA causés par des mutations du cerveau. Gène Dyrk1a.

Le TSA est un trouble neurodéveloppemental affectant 2,8 % de la population mondiale, caractérisé par des déficits sociaux, des comportements répétitifs, des défis intellectuels et de l’anxiété.

Le lithium a normalisé la taille du cerveau, restauré la structure et la fonction des neurones excitateurs et amélioré de manière significative les comportements liés à l’anxiété et aux interactions sociales. Crédit : Actualités des neurosciences

Parce que les TSA imposent un lourd fardeau non seulement aux patients eux-mêmes mais aussi à leurs familles et à la société dans son ensemble, de nouvelles méthodes thérapeutiques doivent être développées pour traiter les principaux symptômes des TSA.

Malgré sa prévalence, il n’existe aucun traitement définitif ni mesure préventive.

Parmi les nombreux facteurs de risque génétiques du TSA, les mutations de Dyrk1a se démarquent comme étant significatives, conduisant à des pathologies telles que le syndrome de Dyrk1a. Les patients porteurs de la mutation Dyrk1a avec perte de fonction ont présenté des troubles du spectre autistique, une microcéphalie, des problèmes de langage, un handicap social et de l’anxiété.

Le modèle murin porteur de la mutation de troncature Dyrk1a I48K (une mutation de patient humain) imite également de près ces phénotypes.

L’un des mécanismes sous-jacents des symptômes des TSA dus à la mutation Dyrk1a, découvert dans cette étude, est une altération des niveaux de phosphorylation de mTOR (cible mammifère de la rapamycine).

Pour trouver le substrat spécifique de Dyrk1a, les chercheurs ont dû générer des souris dépourvues de la totalité de l’expression de Dyrk1a (homozygote), une condition connue pour être mortelle sur le plan embryonnaire.

Cependant, en changeant le fond génétique de la souris, il a été possible de générer des animaux vivants porteurs de cette mutation.

Malgré cela, le taux de survie était épouvantable, avec moins de 5 % des chiots mutants ayant survécu. Après avoir surmonté cette partie la plus difficile, les auteurs ont découvert que les niveaux de phosphorylation de divers éléments de la voie mTOR et de mTOR lui-même étaient modifiés par les niveaux d’expression de Dyrk1a.

En conséquence, ils ont choisi le lithium pour combler ce déficit et comme médicament provisoire pour guérir les souris mutantes Dyrk1a. Lorsque du lithium a été administré aux souris mutantes pendant leur période juvénile, les résultats ont été remarquables.

Le lithium a normalisé la taille du cerveau, restauré la structure et la fonction des neurones excitateurs et amélioré de manière significative les comportements liés à l’anxiété et aux interactions sociales.

Plus prometteur encore, les effets de ce traitement à court terme ont duré jusqu’à l’âge adulte, ce qui suggère que le lithium pourrait avoir des effets bénéfiques à long terme en permettant une récupération structurelle et fonctionnelle du cerveau.

Grâce à une analyse avancée par spectrométrie de masse, les protéines et leurs niveaux de phosphorylation sauvés par le lithium chez les souris à mutation Dyrk1a ont été largement examinés.

L’équipe a découvert que les effets thérapeutiques du lithium sont en partie médiés par son action sur la Kalirin-7, une molécule essentielle à la structure et au fonctionnement synaptiques.

En ciblant cette molécule, le lithium a contribué à rétablir l’équilibre des réseaux de signalisation du cerveau, abordant ainsi l’un des mécanismes fondamentaux des TSA.

« Il s’agit d’une avancée passionnante », a déclaré le Dr Roh Junyeop, chercheur principal et co-premier auteur de l’étude.

« Les mutations Dyrk1a perturbent la connectivité neuronale, un peu comme un embouteillage ou des barrages routiers dans une ville. Le lithium aide à éliminer la congestion, rétablissant une communication fluide entre les neurones.

Le directeur Kim Eunjoon a souligné l’impact potentiel de ces découvertes, déclarant : « Nos recherches montrent que le lithium, un médicament largement utilisé pour le trouble bipolaire, pourrait également servir de traitement pour les TSA. Le fait que ses effets persistent longtemps après la fin du traitement souligne l’importance d’une intervention précoce pendant les périodes critiques de développement.

Cette étude, publiée dans la revue Psychiatrie Moléculaire le 5 décembre, non seulement ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour les TSA, mais souligne également l’importance cruciale d’un diagnostic et d’une intervention précoces.

Il offre de l’espoir aux familles et aux personnes touchées par le TSA, suggérant que des traitements ciblés pourraient un jour réduire le fardeau de ce trouble complexe.

À propos de cette actualité de la recherche sur l’autisme et la psychopharmacologie

Auteur: Kim Eunjoon
Source: Institut des sciences fondamentales
Contact: Kim Eunjoon – Institut des sciences fondamentales
Image: L’image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre.
« Le lithium normalise les phénotypes neuronaux, synaptiques et comportementaux liés aux TSA chez les souris DYRK1A-knockin» par Kim Eunjoon et al. Psychiatrie Moléculaire


Abstrait

Le lithium normalise les phénotypes neuronaux, synaptiques et comportementaux liés aux TSA chez les souris DYRK1A-knockin

Le déficit en Dyrk1A est lié à divers troubles du développement neurologique, notamment les retards de développement, la déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre autistique (TSA). Haploinsuffisance de Dyrk1a chez la souris entraînerait des phénotypes liés aux TSA.

Cependant, les principaux mécanismes pathologiques restent flous et les humains DYRK1A les mutations restent non caractérisées chez la souris.

Ici, nous avons généré et étudié Dyrk1a-des souris knockin porteuses d’une mutation de patient humain atteint de TSA (souris Ile48LysfsX2 ; souris Dyrk1a-I48K).

Ces souris présentent une microcéphalie sévère, des déficits sociaux et cognitifs, un rétrécissement dendritique, des déficits synaptiques excitateurs et des modèles phospho-protéomiques modifiés enrichis pour de multiples voies de signalisation et protéines synaptiques.

Un traitement chronique précoce au lithium chez des souris mutantes nouveau-nées sauve le volume cérébral, le comportement, les phénotypes phospho-protéomiques dendritiques, synaptiques et de signalisation/synapse aux stades juvénile et adulte.

Ces résultats suggèrent que les altérations de signalisation/synaptiques contribuent aux altérations phénotypiques observées chez les souris Dyrk1a-I48K et que la correction précoce de ces altérations par un traitement au lithium a des effets durables sur la prévention des phénotypes juvéniles et adultes.