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La thérapie génique CRISPR EBT-101 n’empêche pas le rebond viral du VIH

Une thérapie d’édition génique basée sur CRISPR appelée EBT-101 était sûre et bien tolérée, mais n’a pas empêché le rebond viral chez trois participants qui ont arrêté le traitement antirétroviral dans une première étude, selon une présentation la semaine dernière à l’American Society of Gene & Cell Therapy. réunion annuelle.

Comme Aidsmap l’avait précédemment rapporté, les chercheurs ont présenté leurs résultats lors d’une conférence en octobre dernier, démontrant que l’EBT-101 était bien distribué dans le corps et ne provoquait pas d’effets secondaires graves chez les trois premiers participants à l’étude traités. Bien que la présentation n’inclue pas de données indiquant si le traitement a réellement fonctionné pour contrôler le VIH, cela n’a pas arrêté le Courrier quotidien de proclamer qu’un remède contre le VIH « pourrait être d’ici des mois » – une des nombreuses affirmations exagérées au fil des années sur l’état de la recherche sur la guérison du VIH.

Glossaire

gène

Unité d’hérédité qui détermine une caractéristique spécifique de la forme d’un organisme vivant. Cet élément génétique est une séquence d’ADN (ou d’ARN, pour les virus), située à un endroit (locus) bien précis d’un chromosome.

guérir

Éliminer une maladie ou un état chez un individu, ou rétablir pleinement la santé. Aujourd’hui, trouver un remède à l’infection par le VIH constitue l’un des objectifs ultimes à long terme de la recherche. Il fait référence à une ou plusieurs stratégies qui élimineraient le VIH du corps d’une personne, ou contrôleraient de manière permanente le virus et le rendraient incapable de provoquer une maladie. Un remède « stérilisant » éliminerait complètement le virus. Un remède « fonctionnel » supprimerait la charge virale du VIH, la maintenant en dessous du niveau de détection sans recours au TAR. Le virus ne serait pas éliminé du corps mais serait efficacement contrôlé et empêché de provoquer une quelconque maladie.

thérapie génique

Type de traitement expérimental dans lequel du matériel génétique étranger (ADN ou ARN) est inséré dans les cellules d’une personne pour prévenir ou combattre une maladie.

Mais ces données sont désormais disponibles et les nouvelles sont généralement défavorables. L’EBT-101 n’a pas maintenu la suppression virale du VIH lorsqu’il est utilisé seul à la dose initiale testée, bien qu’il ait pu retarder le rebond viral chez un participant. En outre, son bon profil de sécurité suggère que des approches CRISPR similaires pourraient être réalisables pour d’autres infections virales latentes telles que l’herpès simplex et l’hépatite B.

« Nous savons que de nombreuses personnes espéraient qu’un premier essai pourrait fournir la preuve d’un possible remède contre le VIH, car le domaine attend un remède depuis plus de 20 ans », a déclaré le vice-président d’Excision BioTherapeutics, le Dr William Kennedy, dans un communiqué. communiqué de presse. « Cependant, il était essentiel que cet essai clinique établisse la sécurité de l’EBT-101 en tant que produit de thérapie génique ainsi que la sécurité liée à l’utilisation de CRISPR sur le terrain. »

CRISPR pour le VIH

La thérapie antirétrovirale peut empêcher indéfiniment la réplication du VIH, mais le virus insère ses modèles génétiques dans l’ADN des cellules humaines et établit un réservoir durable que les médicaments ne peuvent pas atteindre. Cet ADN intégré du VIH reste latent dans les cellules T au repos pendant le traitement, mais il peut commencer à produire un nouveau virus lorsque les antirétroviraux sont arrêtés, ce qui rend la guérison presque impossible. La seule façon de déterminer si une intervention expérimentale conduit à une rémission à long terme est d’interrompre le traitement antirétroviral avec une surveillance étroite lors d’une interruption analytique du traitement.

Le professeur Kamel Khalili de l’Université Temple de Philadelphie et ses collègues étudient la thérapie génique dans le but de guérir le VIH depuis plus d’une décennie. Leur travail utilise CRISPR/Cas9 – parfois appelé « ciseaux moléculaires » – une technologie qui combine des ARN guides qui se concentrent sur des segments spécifiques de l’ADN et une enzyme nucléase qui coupe le matériel génétique au site souhaité.

En 2014 et 2016, les chercheurs ont rapporté qu’un outil CRISPR/Cas9 pouvait éliminer les gènes du VIH des cellules CD4 lors d’études en laboratoire. UN étude publiée en 2019 ont montré que cette approche pouvait éliminer les gènes intégrés du VIH et éliminer les réservoirs viraux latents chez la souris. Et lors de la conférence 2019 sur les rétrovirus et les infections opportunistes, l’équipe de l’Université Temple a rapporté que la thérapie CRISPR/Cas9 avait réussi à éliminer des segments d’un virus de type VIH des réservoirs viraux chez les singes.

Cette recherche a conduit au développement de l’EBT-101, une thérapie basée sur CRISPR délivrée par un vecteur viral adéno-associé qui utilise deux ARN guides pour cibler trois sites du génome intégré du VIH. Faire des coupes à ces endroits empêche la production d’un nouveau virus intact. En août dernier, des chercheurs ont rapporté qu’une dose unique d’une version simienne du traitement SIV intégré retiré de manière sûre et efficace chez des singes sous traitement antirétroviral. Mais cette étude n’incluait pas d’interruption de traitement et ne pouvait donc pas montrer si les animaux étaient fonctionnellement guéris.

Le premier essai clinique humain de l’EBT-101 (NCT05144386) a débuté en 2022 et teste la thérapie chez des personnes sous traitement antirétroviral présentant une charge virale stable et indétectable. Excision annoncée que le premier participant à l’essai de phase I/II a reçu l’EBT-101 en juillet et que le protocole de l’étude prévoyait que les participants qui maintenaient la suppression virale 12 semaines après avoir reçu la thérapie génique subissaient une interruption du traitement analytique.

Lors de la conférence de la semaine dernière, le Dr Rachel Presti de la faculté de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis a fourni des résultats d’étude mis à jour. Sur les cinq participants ayant reçu une seule perfusion de la dose initiale d’EBT-101, trois ont arrêté le traitement antirétroviral. Tous trois ont connu un rebond viral et ont dû reprendre les antirétroviraux. Cela est probablement dû au fait que la thérapie génique n’a pas atteint toutes les cellules hébergeant le VIH latent, et que même un très petit nombre de cellules contenant de l’ADN résiduel du VIH suffit à rétablir la réplication virale.

Un receveur d’EBT-101 a pu maintenir une suppression virale pendant 16 semaines après l’arrêt du traitement, soit beaucoup plus longtemps qu’il n’en faut généralement pour que le virus rebondisse après l’arrêt des antirétroviraux. Cela suggère que l’EBT-101 ou des thérapies CRISPR similaires pourraient un jour jouer un rôle dans une stratégie de guérison combinée.

« Les données initiales de l’essai EBT-101-001 fournissent des preuves cliniques importantes selon lesquelles une modalité de traitement d’édition génétique peut être administrée en toute sécurité pour cibler les réservoirs d’ADN du VIH dans les cellules humaines », a déclaré Presti. « Cette étude fournit aux chercheurs des informations inestimables sur la manière dont la technologie CRISPR peut être appliquée pour lutter contre les maladies infectieuses et constitue une première étape importante vers des programmes supplémentaires conçus pour optimiser cette modalité de traitement pour traiter les millions de personnes touchées par le VIH et d’autres maladies infectieuses. »

Excision teste actuellement une dose plus élevée d’EBT-101 dans une deuxième cohorte et explore de nouvelles méthodes d’administration CRISPR qui pourraient être plus efficaces que le vecteur viral adéno-associé. Une possibilité concerne les nanoparticules lipidiques comme celles utilisées pour délivrer l’ARN messager dans les vaccins COVID-19.

« Le rebond viral s’est probablement produit parce que la thérapie génique n’a pas atteint toutes les cellules hébergeant le VIH latent »

La société explore également des approches basées sur CRISPR pour d’autres infections latentes. Dans d’autres présentations lors de la réunion de la semaine dernière, les chercheurs ont rapporté des résultats précliniques prometteurs pour les thérapies expérimentales contre l’herpès simplex (EBT-104) et l’hépatite B (EBT-107). Le virus de l’herpès simplex (HSV) persiste dans les cellules nerveuses, à partir desquelles il peut se réactiver pour provoquer des boutons de fièvre, de l’herpès génital et une kératite (inflammation oculaire). Le virus de l’hépatite B (VHB) provoque une infection chronique du foie, où il peut entraîner une cirrhose et un cancer du foie. Cependant, contrairement au VIH et à d’autres rétrovirus, le HSV et le HBV n’intègrent pas leurs schémas génétiques dans les chromosomes des cellules hôtes, ils peuvent donc être plus faciles à éliminer.

De nombreuses leçons ont été tirées du petit nombre de personnes qui contrôlent naturellement le VIH, du groupe un peu plus important de contrôleurs post-traitement et de la poignée de personnes qui ont été guéries après une greffe de cellules souches. Mais pour l’instant, une guérison fonctionnelle largement applicable reste une perspective à long terme.


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