La thérapie CRISPR ciblant les poumons offre de l’espoir pour la fibrose kystique

Une thérapie d’édition génétique CRISPR a le potentiel d’offrir un traitement efficace et durable contre la fibrose kystique après avoir surmonté un défi majeur qui a freiné les thérapies génétiques précédentes.

Cette approche a permis de modifier l’ADN de cellules souches pulmonaires difficiles à atteindre chez la souris, avec des modifications qui ont duré au moins 22 mois, soit pratiquement toute la vie de l’animal, explique-t-il. Daniel Siegwart au centre médical Southwestern de l’Université du Texas.

« J’étais stupéfait de constater que le résultat avait été si persistant pendant plusieurs mois », dit-il. « C’est une nouvelle passionnante pour le traitement potentiel de diverses maladies pulmonaires. »

La fibrose kystique est causée par des mutations génétiques qui entraînent une accumulation de mucus collant dans les poumons et le système digestif.

Les scientifiques ont déjà développé des technologies d’édition génétique pour modifier l’ADN dans les cellules pulmonaires défectueuses. Mais faire pénétrer les agents thérapeutiques dans ces cellules est un défi en raison du mucus et des autres défenses qui ont évolué pour empêcher les agents pathogènes de pénétrer dans les poumons, explique Siegwart.

Une solution possible consiste à introduire les outils moléculaires permettant l’édition génétique par le sang, conditionnés dans des nanoparticules lipidiques qui franchissent les barrières immunitaires. Des nanoparticules similaires ont déjà été utilisées dans plus d’un milliard de cellules Vaccins à ARNm contre la Covid-19et d’autres équipes ont une thérapie génique administrée avec succès dans le foie des patients de cette façon.

Cependant, les nanoparticules lipidiques finissent naturellement dans le foie, explique Siegwart. Il y a quelques années, lui et son équipe ont donc nous avons modifié ces agents pour qu’ils ciblent spécifiquement les poumons.

Dans la dernière étude, Siegwart et ses collègues ont injecté à des souris âgées de huit semaines des nanoparticules lipidiques ciblant les poumons et contenant des composants d’édition génétique CRISPR, ainsi qu’un marqueur qui leur a permis d’identifier les cellules génétiquement modifiées. Au cours des 22 mois suivants, les chercheurs ont régulièrement analysé le tissu pulmonaire des animaux et ont trouvé le marqueur dans tous les poumons des souris.

Les résultats sont surprenants, explique Siegwart, car les cellules pulmonaires individuelles ne vivent généralement que trois semaines au maximum. Cependant, comme le traitement affecte les cellules souches, qui se divisent continuellement et produisent de nouvelles cellules, l’édition génétique semble former un pool de cellules matures éditées qui se renouvelle.

Les chercheurs ont ensuite effectué des tests en laboratoire sur des cellules prélevées sur des personnes atteintes de mucoviscidose et porteuses d’une mutation génétique spécifique. Ils ont découvert que le système d’édition génétique intégré dans la nanoparticule corrigeait avec succès la mutation dans ces cellules.

Finalement, ils ont injecté leur traitement dans les veines de souris génétiquement modifiées pour avoir la même mutation responsable de la fibrose kystique. En dix jours, le traitement avait déjà corrigé la mutation dans 50 % des cellules souches pulmonaires des animaux.

Marianne Carlon et Mattijs Bulcaentous deux de la KU Leuven en Belgique, ont salué cette nouvelle approche, qui a permis d’accomplir ce que tous les efforts précédents n’avaient pas pu faire. « Plus de 27 essais cliniques sur la thérapie génique de la fibrose kystique n’ont pas réussi à trouver un moyen de franchir la barrière épithéliale des voies respiratoires », déclarent-ils dans un communiqué. article commentant l’étude.

« Le fait qu’ils puissent atteindre ces cellules souches avec une très grande efficacité en délivrant leurs nanoparticules lipidiques ciblant les poumons dans la circulation sanguine des souris est très impressionnant – et constitue une première dans le domaine de la thérapie génique pour les maladies pulmonaires génétiques », explique Carlon. Nouveau scientifique.

Si la thérapie est approuvée pour des essais sur l’homme, elle sera administrée aux adultes et ciblera uniquement les cellules pulmonaires, explique Siegwart. Si elle est efficace, les patients atteints de fibrose kystique « pourront s’attendre à une fonction pulmonaire similaire à celle des adultes en bonne santé » et les bienfaits dureront aussi longtemps que les cellules elles-mêmes, dit-il.

« La correction du génome a le potentiel de générer des années, voire toute une vie, de bénéfices, ce qui pourrait améliorer considérablement la qualité de vie », dit-il.