La révolution de la synthèse génétique

Il y a dix ans, lorsqu’Emily Leproust était directrice de recherche chez le géant des sciences de la vie Agilent, deux scientifiques-ingénieurs dans la cinquantaine – Bill Banyai et Bill Peck – lui ont proposé une idée d’entreprise. Les Bills, comme ils furent plus tard surnommés, étaient des vétérans de la biotechnologie. Peck était ingénieur en mécanique de formation avec une spécialité en mécanique des fluides ; Banyai était un expert en semi-conducteurs qui travaillait en génomique depuis le milieu des années 2000, facilitant la transition du séquençage Sanger à l’ancienne, qui traite un seul fragment d’ADN à la fois, au séquençage de nouvelle génération, qui fonctionne à travers des millions de fragments simultanément. Lorsque la chimie a été miniaturisée et placée sur une puce de silicium, la lecture de l’ADN est devenue rapide, bon marché et répandue. Les Bill, qui se sont rencontrés lorsque Banyai a embauché Peck pour travailler sur un projet de génomique, ont réalisé qu’il y avait une opportunité de faire quelque chose d’analogue pour écrire l’ADN – pour rendre le processus de fabrication de gènes synthétiques plus évolutif et plus rentable.

À l’époque, la synthèse de l’ADN était un processus lent et difficile. Les réactifs – ces fameuses bases (A, T, C et G) qui composent l’ADN – ont été pipetés sur une plaque en plastique avec 96 puits, ou puits, chacun contenant environ 50 microlitres, l’équivalent d’une goutte de liquide. « Dans une plaque à 96 puits, conceptuellement, ce que vous devez faire est de mettre du liquide, de mélanger, d’attendre, peut-être d’appliquer un peu de chaleur, puis de retirer le liquide », explique Leproust. Les Bills proposaient de mettre ce même procédé sur une puce de silicium qui, avec le même encombrement qu’une plaque à 96 puits, serait capable de contenir un million de minuscules puits, chacun d’un volume de 10 picolitres, soit moins d’un millionième de la taille d’un puits de 50 microlitres.

Parce que les puits étaient si petits, ils ne pouvaient pas simplement y pipeter des liquides. Au lieu de cela, ils ont utilisé ce qui était essentiellement une imprimante à jet d’encre pour les remplir, distribuant des A, des T, des C et des G plutôt que des encres pigmentées. Un catalyseur appelé tétrazole a été ajouté pour lier les bases dans une séquence d’ADN simple brin ; l’optique avancée a rendu un alignement parfait possible. Le résultat était qu’au lieu de produire 96 morceaux d’ADN en même temps, ils pouvaient désormais en imprimer des millions.

Le concept était simple, mais, dit Leproust, « l’ingénierie était difficile ». Lorsque vous synthétisez de l’ADN, explique-t-elle, le rendement ou le taux de réussite diminue avec chaque base ajoutée. Les A et les T se lient plus faiblement que les G et les C, de sorte que les séquences d’ADN avec un grand nombre de A et T consécutifs sont souvent instables. En général, plus votre brin d’ADN est long, plus la probabilité d’erreurs est grande. Twist Bioscience, la société fondée par Leproust et les Bills, synthétise actuellement les extraits d’ADN les plus longs de l’industrie, jusqu’à 300 paires de bases. Appelés oligos, ils peuvent ensuite être réunis pour former des gènes.

Aujourd’hui, Twist facture neuf cents la paire de bases pour l’ADN, une diminution de près de dix fois par rapport à la norme de l’industrie il y a dix ans. En tant que client, vous pouvez visiter le site Web de Twist, télécharger une feuille de calcul avec la séquence d’ADN que vous souhaitez, sélectionner une quantité et la payer avec une carte de crédit. Après quelques jours, l’ADN est livré à la porte de votre laboratoire. À ce stade, vous pouvez insérer l’ADN synthétique dans les cellules et les amener à commencer à fabriquer, espérons-le, les molécules cibles que l’ADN est codé pour produire. Ces molécules finissent par devenir la base de nouveaux médicaments, d’arômes alimentaires, de fausses viandes, d’engrais de nouvelle génération, de produits industriels pour l’industrie pétrolière. Twist est l’une des nombreuses sociétés qui vendent des gènes synthétiques, pariant sur un avenir rempli de produits issus de la bio-ingénierie avec l’ADN comme éléments constitutifs.

D’une certaine manière, cet avenir est arrivé. La synthèse de gènes est à l’origine de deux des plus gros « produits » de l’année dernière : les vaccins à ARNm de Pfizer et Moderna. Presque dès que le CDC chinois a publié pour la première fois la séquence génomique du SRAS-CoV-2 dans des bases de données publiques en janvier 2020, les deux sociétés pharmaceutiques ont pu synthétiser l’ADN qui correspond à un antigène particulier du virus, appelé la protéine de pointe. Cela signifiait que leurs vaccins – contrairement aux analogues traditionnels, qui apprennent au système immunitaire à reconnaître un virus en introduisant une version affaiblie de celui-ci – pourraient fournir des instructions génétiques incitant le corps à créer uniquement la protéine de pointe, afin qu’elle soit reconnue et attaquée au cours d’un infection virale réelle.

Il y a à peine 10 ans, cela aurait été à peine faisable. Il aurait été difficile pour les chercheurs de synthétiser une séquence d’ADN suffisamment longue pour coder la protéine de pointe complète. Mais les progrès techniques de ces dernières années ont permis aux développeurs de vaccins de synthétiser des morceaux d’ADN et d’ARN beaucoup plus longs à un coût beaucoup plus bas et plus rapidement. Nous avons eu des prototypes de vaccins en quelques semaines et des coups de feu en moins d’un an.

Désormais, les entreprises et les scientifiques se tournent vers un avenir post-Covid où la synthèse des gènes sera déployée pour s’attaquer à une variété d’autres problèmes. Si la première phase de la révolution génomique s’est concentrée sur la lecture des gènes par le séquençage des gènes, la deuxième phase concerne l’écriture des gènes. Crispr, la technologie d’édition de gènes dont les inventeurs ont remporté un prix Nobel l’année dernière, a reçu beaucoup plus d’attention, mais l’essor de la synthèse de gènes promet d’être un développement tout aussi puissant. Crispr est comme éditer un article, nous permettant d’apporter des modifications précises au texte à des endroits spécifiques ; la synthèse des gènes, c’est comme écrire l’article à partir de zéro.

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