La réparation génétique rétablit l’efficacité des signaux cérébraux dans l’autisme

Résumé: Les mutations du gène SHANK3 liées à l’autisme perturbent non seulement les neurones mais également les oligodendrocytes, essentiels à la production de myéline, qui isole les fibres nerveuses. Ces dommages réduisent l’efficacité des signaux cérébraux et altèrent le comportement.

Grâce à la thérapie génique, les chercheurs ont réussi à réparer ces cellules dans un modèle murin, rétablissant ainsi leur fonction et leur production de myéline. Ils ont validé leurs résultats avec des cellules souches d’origine humaine, confirmant des déficiences et des mécanismes de réparation similaires.

Cette découverte met en évidence le rôle important des oligodendrocytes dans l’autisme et ouvre la porte à des traitements innovants ciblant le dysfonctionnement de la myéline. L’étude souligne à la fois la complexité biologique de l’autisme et la promesse des thérapies génétiques pour l’intervention.

Faits clés :

• Les mutations SHANK3 altèrent la production de myéline, perturbant ainsi l’efficacité du signal neuronal.
• La thérapie génique a restauré le bon fonctionnement des oligodendrocytes de souris et de cellules humaines.
• Les résultats mettent en évidence le rôle essentiel des oligodendrocytes au-delà du soutien neuronal dans l’autisme.

Source: Université de Tel-Aviv

Une étude révolutionnaire de l’Université de Tel Aviv élargit la compréhension du mécanisme biologique sous-jacent à l’autisme d’origine génétique, en particulier les mutations du TIGE3 gène, responsable de près d’un million de cas d’autisme dans le monde.

Sur la base de ces découvertes, l’équipe de recherche a appliqué un traitement génétique qui a amélioré la fonction des cellules affectées par la mutation, jetant ainsi les bases de futurs traitements contre TIGE3-l’autisme lié.

L’étude a été dirigée par le laboratoire du professeur Boaz Barak et du doctorant Inbar Fischer de l’École de neurosciences Sagol et de l’École des sciences psychologiques de l’Université de Tel Aviv, en collaboration avec les laboratoires du professeur Ben Maoz du Département de génie biomédical. à la Faculté d’ingénierie Fleischman de l’Université de Tel Aviv et au professeur Shani Stern du Département de neurobiologie de l’Université de Haïfa.

L’article a été publié dans la prestigieuse revue Avancées scientifiques.

Pr Barak : « L’autisme est un trouble neurodéveloppemental relativement courant. Selon les données actuelles, 1 à 2 % de la population mondiale et un garçon sur 36 aux États-Unis reçoivent un diagnostic de trouble du spectre autistique (TSA), et ce chiffre augmente avec le temps.

« L’autisme est causé par un large éventail de facteurs – environnementaux, génétiques et même sociaux et culturels (comme l’augmentation de l’âge des parents à la conception).

« Dans mon laboratoire, nous étudions les causes génétiques de l’autisme. Parmi celles-ci, des mutations dans un gène appelé TIGE3.

« L’impact de ces mutations sur la fonction des neurones du cerveau a été largement étudié, et nous savons que la protéine codée par TIGE3 joue un rôle central dans la liaison des récepteurs du neurone, essentiels à la réception des signaux chimiques (neurotransmetteurs et autres) par lesquels les neurones communiquent.

« Ainsi, les dommages causés à ce gène peuvent perturber la transmission des messages entre les neurones, altérant ainsi le développement et le fonctionnement du cerveau.

« Dans cette étude, nous avons cherché à faire la lumière sur d’autres mécanismes jusqu’alors inconnus, par lesquels les mutations dans le TIGE3 Ce gène perturbe le développement du cerveau, conduisant à des troubles se manifestant par l’autisme.

Plus précisément, l’équipe de recherche s’est concentrée sur deux composants du cerveau qui n’ont pas encore été étudiés de manière approfondie dans ce contexte : les cellules cérébrales non neuronales (gliales) appelées oligodendrocytes et la myéline qu’elles produisent.

Le tissu de myéline est une couche graisseuse qui isole les fibres nerveuses (axones), semblable à la couche isolante qui recouvre les câbles électriques. Lorsque la myéline est défectueuse, les signaux électriques transmis par les axones peuvent fuir, perturbant la transmission des messages entre les régions du cerveau et altérant les fonctions cérébrales.

L’équipe a utilisé un modèle de souris génétiquement modifiée pour l’autisme, introduisant une mutation dans le Tige3 gène qui reflète la mutation trouvée chez les humains atteints de cette forme d’autisme.

Inbar Fischer : « Grâce à ce modèle, nous avons découvert que la mutation provoque une double altération du développement et du bon fonctionnement du cerveau : d’abord, dans les oligodendrocytes, comme dans les neurones, la protéine SHANK3 est essentielle à la liaison et au fonctionnement des récepteurs qui reçoivent des signaux chimiques. (neurotransmetteurs et autres) des cellules voisines.

« Cela signifie que la protéine défectueuse associée à l’autisme perturbe la transmission des messages vers ces cellules de soutien vitales. Deuxièmement, lorsque la fonction et le développement des oligodendrocytes sont altérés, leur production de myéline est également perturbée.

« La myéline défectueuse n’isole pas correctement les axones des neurones, réduisant ainsi l’efficacité de la transmission des signaux électriques entre les cellules du cerveau, ainsi que la synchronisation de l’activité électrique entre les différentes parties du cerveau.

« Dans notre modèle, nous avons constaté une déficience en myéline dans plusieurs zones du cerveau et avons observé que le comportement des animaux en était affecté. »

Les chercheurs ont ensuite cherché une méthode pour réparer les dommages causés par la mutation, dans l’espoir de développer à terme un traitement pour l’homme.

Inbar Fischer : « Nous avons obtenu des oligodendrocytes du cerveau d’une souris avec un Tige3 mutation et segments d’ADN insérés contenant l’humain normal TIGE3 séquence.

« Notre objectif était de permettre au gène normal de coder pour une protéine fonctionnelle et normale, qui, en remplaçant la protéine défectueuse, remplirait son rôle essentiel dans la cellule. Pour notre plus grand plaisir, après le traitement, les cellules ont exprimé la protéine SHANK3 normale, permettant la construction d’un substrat protéique fonctionnel pour se lier aux récepteurs recevant les signaux électriques.

«En d’autres termes, le traitement génétique que nous avions développé réparait les sites de communication des oligodendrocytes, essentiels au bon développement et au bon fonctionnement des cellules en tant que productrices de myéline.»

Pour valider les résultats du modèle murin, l’équipe de recherche a généré des cellules souches pluripotentes induites à partir de cellules cutanées d’une fille autiste causée par un TIGE3 mutation génétique identique à celle chez la souris.

De ces cellules souches, ils ont dérivé des oligodendrocytes humains présentant le même profil génétique. Ces oligodendrocytes présentaient des déficiences similaires à celles observées chez leurs homologues murins.

Le professeur Barak conclut : « Dans notre étude, nous avons découvert deux nouveaux mécanismes cérébraux impliqués dans l’autisme d’origine génétique : les dommages aux oligodendrocytes et, par conséquent, les dommages à la myéline qu’ils produisent.

« Ces découvertes ont des implications importantes – à la fois cliniques et scientifiques. Scientifiquement, nous avons appris que la myéline défectueuse joue un rôle important dans l’autisme et identifié le mécanisme à l’origine des dommages causés à la myéline.

« De plus, nous avons révélé un nouveau rôle pour la protéine SHANK3 : construire et maintenir un substrat de liaison fonctionnel pour les récepteurs essentiels à la réception des messages dans les oligodendrocytes (pas seulement dans les neurones). En fait, nous avons découvert que contrairement à l’opinion dominante, ces cellules jouent un rôle essentiel à part entière, bien au-delà du soutien qu’elles apportent aux neurones, souvent considérés comme les principaux acteurs du cerveau.

« Dans le domaine clinique, nous avons validé une approche de thérapie génique qui a conduit à une amélioration significative du développement et de la fonction des oligodendrocytes dérivés du cerveau de souris modélisant l’autisme.

« Cette découverte laisse entrevoir l’espoir de développer un traitement génétique pour les humains, qui pourrait améliorer le processus de production de myéline dans le cerveau.

De plus, reconnaissant l’importance de la déficience en myéline dans l’autisme, qu’elle soit liée à la TIGE3 gène ou non – ouvre de nouvelles voies pour comprendre les mécanismes cérébraux sous-jacents à l’autisme et ouvre la voie au développement futur de traitements.

À propos de cette actualité de la recherche en génétique et autisme

Auteur: Noga Shahar
Source: Université de Tel-Aviv
Contact: Noga Shahar – Université de Tel-Aviv
Image: L’image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre.
« La mutation Shank3 altère la signalisation et la myélinisation du glutamate dans le modèle murin TSA et les OPC dérivés d’iPSC humaines» de Boaz Barak et al. Avancées scientifiques

Abstrait

La mutation Shank3 altère la signalisation et la myélinisation du glutamate dans le modèle murin TSA et les OPC dérivés d’iPSC humaines

Les troubles du spectre autistique (TSA) se caractérisent par des déficiences sociales et neurocognitives, avec des mutations du TIGE3 gène étant prédominant chez les patients atteints de TSA monogénique.

Utilisation du modèle de souris InsG3680 avec un Tige3 observée chez l’homme, nous avons révélé un rôle inconnu de Shank3 dans les caractéristiques des oligodendrocytes (OL) postsynaptiques, similaire à son rôle dans les neurones. Cela a été démontré par des caractéristiques glutamatergiques moléculaires et physiologiques altérées des cultures OL primaires dérivées de InsG3680.

In vivo, les souris InsG3680 présentent des réductions significatives de l’expression de transcrits et de protéines clés liés à la myélinisation, ainsi que des déficits dans l’ultrastructure de la myéline, la substance blanche, la conductivité axonale et la motricité. Enfin, nous avons observé des déficiences significatives, avec une pertinence clinique, dans les OL dérivées de cellules souches pluripotentes induites chez un patient porteur de la mutation InsG3680.

Ensemble, notre étude donne un aperçu du rôle de Shank3 dans les OL et révèle un mécanisme du lien crucial entre la myélinisation et la pathologie des TSA.