La protection croisée favorise la résistance aux médicaments dans les microbiomes intestinaux

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De nombreux médicaments destinés à l’homme peuvent inhiber directement la croissance et altérer la fonction des bactéries qui constituent notre microbiote intestinal. Des chercheurs de l’EMBL Heidelberg ont découvert que cet effet est réduit lorsque les bactéries forment des communautés.

Dans une étude inédite en son genre, des chercheurs de l’EMBL Heidelberg Typas, Bork, Zimermannet Savitski groupes et de nombreux anciens élèves de l’EMBL, notamment Kiran Patil (Unité de toxicologie du MRC Cambridge, Royaume-Uni), Sarela García-Santamarina (ITQB, Portugal), André Mateus (Université d’Umeå, Suède), ainsi que Lisa Maier et Ana Rita Brochado (Université de Tübingen, Allemagne), ont comparé un grand nombre d’interactions médicament-microbiome entre des bactéries cultivées en isolement et celles faisant partie d’une communauté microbienne complexe. Leurs résultats ont été récemment publiés dans la revue Cellule.

Pour leur étude, l’équipe a étudié l’effet de 30 médicaments différents (dont certains ciblant des maladies infectieuses ou non infectieuses) sur 32 espèces bactériennes différentes. Ces 32 espèces ont été choisies comme étant représentatives du microbiome intestinal humain sur la base de données disponibles sur les cinq continents.

Ils ont découvert que lorsqu’elles sont réunies, certaines bactéries résistantes aux médicaments adoptent des comportements communautaires qui protègent d’autres bactéries sensibles aux médicaments. Ce comportement de « protection croisée » permet à ces bactéries sensibles de se développer normalement en communauté en présence de médicaments qui les auraient tuées si elles avaient été isolées.

« Nous ne nous attendions pas à autant de résilience », a déclaré Sarela Garcia-Santamarina, ancienne postdoctorante du groupe Typas et co-première auteure de l’étude, actuellement chef de groupe au sein du Institut de technologie chimique et biologique (ITQB)Universidade Nova de Lisboa, Portugal. « Il a été très surprenant de constater que dans près de la moitié des cas où une espèce bactérienne était affectée par le médicament cultivé seul, elle n’était pas affectée dans la communauté. »

Les chercheurs ont ensuite approfondi les mécanismes moléculaires qui sous-tendent cette protection croisée. « Les bactéries s’entraident en absorbant ou en décomposant les médicaments », explique Michael Kuhn, chercheur au sein du groupe Bork et co-premier auteur de l’étude. « Ces stratégies sont appelées respectivement bioaccumulation et biotransformation. »

« Ces résultats montrent que les bactéries intestinales ont un potentiel de transformation et d’accumulation de médicaments plus important qu’on ne le pensait auparavant », a déclaré Michael Zimmermann, chef de groupe à l’EMBL Heidelberg et l’un des collaborateurs de l’étude.

Cependant, cette force communautaire a aussi ses limites. Les chercheurs ont constaté que des concentrations élevées de médicaments provoquent l’effondrement des communautés du microbiome et que les stratégies de protection croisée sont remplacées par une « sensibilisation croisée ». Dans le cas de la sensibilisation croisée, les bactéries qui seraient normalement résistantes à certains médicaments deviennent sensibles à ces derniers lorsqu’elles se trouvent dans une communauté – l’inverse de ce que les auteurs ont observé à des concentrations de médicaments plus faibles.

« Cela signifie que la composition de la communauté reste robuste à de faibles concentrations de médicament, car les membres individuels de la communauté peuvent protéger les espèces sensibles. Mais, lorsque la concentration du médicament augmente, la situation s’inverse. Non seulement davantage d’espèces deviennent sensibles au médicament et la capacité de protection croisée diminue, mais des interactions négatives apparaissent également, ce qui sensibilise d’autres membres de la communauté. Nous souhaitons comprendre la nature de ces mécanismes de sensibilisation croisée à l’avenir », a déclaré Nassos Typas, chef de groupe EMBL et auteur principal de l’étude.

Tout comme les bactéries qu’ils ont étudiées, les chercheurs ont également adopté une stratégie communautaire pour cette étude, en combinant leurs forces scientifiques. Le groupe Typas est expert en microbiologie et en approches expérimentales à haut débit, tandis que le groupe Bork a apporté son expertise en bioinformatique, le groupe Zimmermann a réalisé des études de métabolomiques et le groupe Savitski a réalisé les expériences de protéomique. Parmi les collaborateurs externes, le groupe de Kiran Patil, ancien élève de l’EMBL, Unité de toxicologie du Conseil de recherche médicaleL’Université de Cambridge, au Royaume-Uni, a apporté son expertise en matière d’interactions bactériennes intestinales et d’écologie microbienne.

Dans le cadre d’une expérience tournée vers l’avenir, les auteurs ont également utilisé ces nouvelles connaissances sur les interactions de protection croisée pour assembler des communautés synthétiques capables de conserver leur composition intacte lors du traitement médicamenteux.

« Cette étude est un pas en avant vers la compréhension de l’effet des médicaments sur notre microbiome intestinal. À l’avenir, nous pourrions être en mesure d’utiliser ces connaissances pour adapter les prescriptions afin de réduire les effets secondaires des médicaments », a déclaré Peer Bork, chef de groupe et directeur de l’EMBL Heidelberg. « Pour atteindre cet objectif, nous étudions également la manière dont les interactions entre les espèces sont façonnées par les nutriments afin de pouvoir créer des modèles encore meilleurs pour comprendre les interactions entre les bactéries, les médicaments et l’hôte humain », a ajouté Patil.

Référence: Garcia-Santamarina S, Kuhn M, Devendran S, et al. Émergence de comportements communautaires dans le microbiote intestinal lors d’un traitement médicamenteux. Cellule. 2024. doi: 10.1016/j.cell.2024.08.037

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