Résumé: Les chercheurs ont découvert comment la perte de la protéine MeCP2 déclenche des changements moléculaires précoces conduisant au syndrome de Rett, un trouble neurologique grave. En étudiant des souris adultes, ils ont démontré que la perte de MeCP2 perturbe l’expression des gènes bien avant l’apparition de déficits neurologiques mesurables.
Les résultats montrent que le dysfonctionnement de MeCP2 entraîne à la fois une expression accrue et diminuée de gènes essentiels à la fonction neuronale. Cette recherche identifie une fenêtre clé où se produisent des événements moléculaires, offrant des cibles potentielles pour une intervention précoce dans le syndrome de Rett.
Faits clés
- Changements génétiques précoces : La perte de MeCP2 entraîne une dérégulation immédiate de l’expression des gènes, affectant des centaines de gènes.
- Impact neuronal : Les gènes dérégulés sont liés à la fonction neuronale, provoquant des déficits au niveau des circuits en aval.
- Fenêtre thérapeutique : L’étude révèle un délai entre les changements moléculaires et les symptômes neurologiques, permettant ainsi des opportunités d’intervention précoce.
Source: Collège de médecine Baylor
Des chercheurs du Baylor College of Medicine, du Jan et Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) du Texas Children’s Hospital et des institutions collaboratrices ont acquis de nouvelles connaissances sur les changements moléculaires conduisant au syndrome de Rett, un trouble neurologique grave causé par des mutations dans le MeCP2 gène codant pour la protéine de liaison méthyl-CpG 2 (MeCP2).
L’équipe rapporte dans le journal Neurone cette perte de MeCP2 à l’âge adulte provoque une dérégulation progressive immédiate de centaines de gènes – certains sont activés tandis que d’autres sont supprimés – et ces changements se produisent bien avant toute déficience mesurable de la fonction neurologique.
La protéine MeCP2 est plus fortement exprimée dans les neurones – les cellules du cerveau où, comme un chef d’orchestre, MeCP2 dirige l’expression de centaines de gènes.
Lorsque les mutations produisent une protéine MeCP2 non fonctionnelle, le conducteur n’est plus présent pour diriger l’expression harmonieuse des gènes nécessaires au fonctionnement normal du cerveau. La discorde qui en résulte dans l’expression des gènes conduit au syndrome de Rett.
« Dans la présente étude, notre objectif était de mieux comprendre les changements moléculaires qui se produisent lors de la perte de la fonction MeCP2. Des recherches antérieures ont tenté de le faire en étudiant la maladie chez des animaux présentant des symptômes graves de la maladie.
« Cependant, il a été difficile de séparer les changements moléculaires provoqués par la perte de MeCP2 de ceux survenant au cours du développement ou secondaires à des neurones malades », a déclaré le premier auteur, le Dr Sameer S. Bajikar, qui travaillait dans le laboratoire du Dr Huda Zoghbi pendant la majeure partie de ce projet.
Bajikar est actuellement professeur adjoint à l’Université de Virginie.
Au cours du développement d’un organisme, de nombreux gènes sont exprimés et réprimés – de nombreuses « harmonies » sont jouées simultanément, créant une composition complexe. Il peut être difficile de distinguer les harmonies émergeant du manque de MeCP2 des autres.
Les chercheurs ont cherché un moyen de simplifier les harmonies complexes afin de pouvoir identifier celles provenant de MeCP2 dérégulation. Sachant que MeCP2 fonction est nécessaire tout au long de la vie, que le MeCP2 Le réalisateur est actif pendant toute la vie d’un organisme, a incité les chercheurs à se concentrer sur la vie adulte, une période au-delà du développement, où il n’y a plus de compositions développementales à jouer.
«Nous avons supprimé sous condition Mecp2 chez la souris adulte, qui reproduit tous les déficits caractéristiques et les morts prématurées observés chez les animaux mâles chez lesquels le Mecp2 est supprimé dès la conception. Ensuite, nous avons systématiquement évalué l’expression des gènes, ainsi que les événements impliqués dans la régulation de l’expression des gènes, à plusieurs reprises après la perte de l’autonomie de l’adulte. Mecp2», a déclaré Bajikar.
« Nous avons constaté que la suppression par un adulte de Mecp2 modifie l’expression de nombreux gènes très tôt après Mecp2 perte, l’expression de certains gènes a été augmentée tandis que d’autres ont été réduites. Ces changements dans l’expression des gènes sont devenus plus robustes au fil du temps et ont reflété ceux des Mecp2 souris knock-out de lignée germinale.
« Ces données ont révélé une cascade moléculaire qui entraîne la maladie indépendamment de toute contribution au développement – nous avons pu identifier les « harmonies » provenant de MeCP2 dérégulation. »
L’équipe a également découvert que les gènes constamment régulés à la hausse et à la baisse étaient fortement marqués avec des groupes chimiques méthyles. La méthylation des cytosines dans et à proximité des gènes régule leur expression.
De nombreux gènes sont dérégulés en raison de MeCP2 la perte est directement liée à la fonction neuronale, et il a été démontré que certains de ces gènes modulent directement MeCP2-maladie provoquée.
Une découverte clé de cette étude est que des déficits au niveau des circuits neuronaux se sont produits après une dérégulation de l’expression génique, ce qui suggère Mecp2 la suppression conduit d’abord à une dérégulation bidirectionnelle de l’expression des gènes, ce qui contribue à son tour à une fonction neuronale réduite.
« Nos données fournissent également une ressource pour identifier les gènes dérégulés en aval de MeCP2mais en amont des déficits au niveau du circuit et sont essentiels au bon fonctionnement neuronal. Ces gènes justifient une étude plus approfondie », a déclaré Zoghbi, professeur émérite à Baylor, directeur du Duncan NRI et chercheur au Howard Hughes Medical Institute.
« Enfin, nos données démontrent qu’il existe une fenêtre de temps pendant laquelle les événements moléculaires en aval de MeCP2 se produisent, mais avant que les conséquences physiologiques manifestes ne soient mesurables », a déclaré Zoghbi.
« Il sera important d’étudier les changements spécifiques au cours de cette fenêtre pour caractériser pleinement la trajectoire des événements moléculaires menant au syndrome de Rett. »
Jian Zhou, Ryan O’Hara, Harini P. Tirumala, Mark A. Durham, Alexander J. Trostle, Michelle Dias, Yingyao Shao, Hu Chen, Wei Wang, Hari K. Yalamanchili, Ying-Wooi Wan, Laura A. Banaszynski et Zhandong Liu a également contribué à ce travail.
Les auteurs sont affiliés à l’une ou plusieurs des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, Jan et Dan Duncan Neurological Research Institute du Texas Children’s Hospital et UT Southwestern Medical Center, Dallas.
Financement: Ce travail a été soutenu par des subventions de l’Institut national Eunice Kennedy Shriver de la santé et du développement de l’enfant (F32HD100048, R01HD109239, U54HD083092), de l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (R01NS057819, K99/R00NS129963), de l’Institut national des sciences médicales générales (R35GM124958). , La Fondation Welch (I-2025), American Cancer Society (134230-RSG-20-043-01-DMC), Duncan NRI Zoghbi Scholar Award par l’intermédiaire du Texas Children’s Hospital, de l’International Rett Syndrome Foundation (4013) et du Howard Hughes Medical Institute.
À propos de ce syndrome de Rett et de l’actualité de la recherche en génétique
Auteur: Graciela Gutiérrez
Source: Collège de médecine Baylor
Contact: Graciela Gutierrez – Collège de médecine Baylor
Image: L’image est créditée à Neuroscience News
Recherche originale : Accès libre.
« La perte aiguë de MeCP2 chez la souris adulte révèle des changements transcriptionnels et chromatiniens qui précèdent le dysfonctionnement neurologique et informent la cascade pathogène» par Sameer S. Bajikar et al. Neurone
Abstrait
La perte aiguë de MeCP2 chez la souris adulte révèle des changements transcriptionnels et chromatiniens qui précèdent le dysfonctionnement neurologique et informent la cascade pathogène
Mutations dans la protéine de liaison au méthyl-CpG liée à l’X 2 (MECP2) gène responsable du syndrome de Rett, un trouble neurologique grave chez l’enfant. MeCP2 est un répresseur transcriptionnel bien établi, mais lors de sa perte, des centaines de gènes sont dérégulés dans les deux sens.
Pour comprendre ce qui motive une telle dérégulation, nous avons supprimé Mecp2 chez la souris adulte, contournant les contributions au développement et la pathogenèse secondaire.
Nous avons effectué des analyses transcriptionnelles, chromatiniennes et phénotypiques de l’hippocampe en séries chronologiques afin de déterminer les conséquences immédiates de la perte de MeCP2 et la cascade de pathogenèse. Nous constatons que la perte de MeCP2 provoque une dérégulation progressive immédiate et bidirectionnelle du transcriptome.
Pour comprendre ce qui entraîne la régulation négative des gènes, nous avons profilé les modifications des histones à l’échelle du génome et avons découvert qu’une diminution de l’acétylation de l’histone H3 (ac) au niveau des gènes régulés négativement est l’un des premiers changements moléculaires se produisant bien avant toute déficience mesurable en électrophysiologie et en fonction neurologique.
Ces données révèlent une cascade moléculaire qui entraîne la maladie indépendamment de toute contribution au développement ou de toute pathogenèse secondaire.