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La mutation de la protéine Huntington bloque la réparation de l’ADN

Résumé: Les chercheurs ont découvert que la protéine mutée dans la maladie de Huntington ne parvient pas à réparer correctement l’ADN, ce qui entraîne une guérison réduite des cellules cérébrales. La protéine huntingtine stimule normalement la production de molécules PAR, qui se rassemblent autour de l’ADN endommagé pour faciliter la réparation.

Chez les patients atteints de Huntington, la protéine mutée ne déclenche pas ce processus de manière efficace, conduisant à une réparation de l’ADN moins efficace. Cette découverte pourrait également expliquer pourquoi les porteurs de Huntington ont des taux de cancer plus faibles et ouvre de nouvelles voies pour l’utilisation des inhibiteurs de PARP, généralement utilisés dans le traitement du cancer, pour explorer des thérapies potentielles.

Faits clés:

  • La protéine huntingtine mutée ne parvient pas à stimuler la réparation de l’ADN, entraînant des lésions cérébrales.
  • Les porteurs de Huntington présentent des taux de cancer plus faibles, probablement en raison de cette mutation.
  • Des recherches futures pourraient explorer l’utilisation des inhibiteurs de PARP comme thérapies pour les maladies neurodégénératives.

Source: Université McMaster

Des chercheurs de l’Université McMaster ont découvert que la protéine mutée chez les patients atteints de la maladie de Huntington ne répare pas l’ADN comme prévu, ce qui a un impact sur la capacité des cellules cérébrales à se guérir elles-mêmes.

La recherche, publiée dans PNAS le 27 septembre 2024, a découvert que la protéine huntingtine aide à créer des molécules spéciales importantes pour réparer les dommages à l’ADN. Ces molécules, connues sous le nom de Poly [ADP-ribose] (PAR), rassemblez-vous autour de l’ADN endommagé et, comme un filet, attirez tous les facteurs nécessaires au processus de réparation.

La mutation de la protéine Huntington bloque la réparation de l’ADN
Les chercheurs affirment que les études futures devraient examiner différentes classes de médicaments inhibiteurs de PARP1 approuvés par la FDA, car ils pourraient être prometteurs non seulement pour la maladie de Huntington, mais aussi pour les maladies neurodégénératives en général. Crédit : Actualités des neurosciences

Chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington, cependant, la recherche a révélé que la version mutée de cette protéine ne fonctionne pas correctement et n’est pas capable de stimuler la production de PAR, ce qui entraîne finalement une réparation de l’ADN moins efficace.

L’étude s’appuie sur une découverte publiée par des chercheurs du Truant Lab de McMaster en 2018, qui détaillait pour la première fois l’implication de la protéine huntingtine dans la réparation de l’ADN.

«Nous avons examiné les niveaux de PAR dans le liquide céphalo-rachidien des patients atteints de la maladie de Huntington et nous attendions à ce qu’ils soient plus élevés en raison des niveaux plus élevés de dommages à l’ADN, mais nous avons en réalité constaté le contraire», explique Tamara Maiuri, auteure principale et associée de recherche à l’Université McMaster.

« Les niveaux étaient un peu plus bas et pas seulement dans les échantillons de la maladie de Huntington, mais aussi chez les personnes porteuses du gène mais ne présentant pas encore de symptômes extérieurs. »

Il s’agit d’une découverte inattendue, car les chercheurs ont déjà découvert que les taux de PAR étaient élevés chez des patients atteints d’autres troubles neurodégénératifs comme la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

La maladie de Huntington est une maladie génétique qui affecte le cerveau et provoque la détérioration progressive des cellules nerveuses. Pour les enfants dont les parents sont atteints de la maladie de Huntington, il y a 50 % de chances qu’ils héritent du gène.

Future étude sur la maladie de Huntington et la recherche sur le cancer

Cette découverte a un lien unique avec la recherche sur le cancer. Ray Truant, auteur principal de l’étude et professeur au Département de biochimie et des sciences biomédicales de McMaster, affirme qu’il existe des médicaments qui arrêtent la production de PAR, appelés inhibiteurs de PARP, qui sont utilisés comme traitements contre le cancer.

Truant dit que cela pourrait expliquer une observation de longue date selon laquelle les porteurs du gène de la maladie de Huntington ont des taux de cancer significativement inférieurs et pourraient conférer un avantage évolutif à la population humaine, en évitant le cancer précoce.

« Une implication est que les nouveaux médicaments réduisant le taux de huntingtine déjà en cours d’essais cliniques pourraient avoir une utilité en dehors du traitement du cancer par la maladie de Huntington. Sur la base des résultats de cet article, nous travaillons en collaboration avec le laboratoire de Sheila Singh du Centre de découverte en recherche sur le cancer de l’Université McMaster pour approfondir l’étude du potentiel », explique Truant.

Les chercheurs affirment que les études futures devraient examiner différentes classes de médicaments inhibiteurs de PARP1 approuvés par la FDA, car ils pourraient être prometteurs non seulement pour la maladie de Huntington, mais aussi pour les maladies neurodégénératives en général.

Des chercheurs de l’University College London, de l’Université Johns Hopkins et de l’Université de Toronto ont participé à cette étude. Le nouveau Centre McMaster de microscopie optique avancée a également été utilisé pour imager la protéine huntingtine avec les chaînes PAR, permettant ainsi aux chercheurs d’examiner de plus près la manière dont ces molécules interagissent. Cela a été réalisé avec l’aide du Andres Lab de McMaster.

Financement: Cette recherche a été financée par la subvention de projet des Instituts de recherche en santé du Canada et la Fondation Krembil, la bourse de développement de carrière Berman Topper de la Huntington Disease Society of America et le projet de biologie humaine HD.

À propos de cette actualité de la recherche sur la génétique et la maladie de Huntington

Auteur: Jennifer Étranges
Source: Université McMaster
Contact: Jennifer Stranges – Université McMaster
Image: L’image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès fermé.
« La signalisation poly ADP-ribose est dérégulée dans la maladie de Huntington» de Tamara Maiuri et al. PNAS


Abstrait

La signalisation poly ADP-ribose est dérégulée dans la maladie de Huntington

La maladie de Huntington (HD) est une maladie neurodégénérative génétique causée par l’expansion de la cytosine, de l’adénine et de la guanine (CAG) dans le Huntingtine (HTT), se traduisant par un tractus polyglutamine élargi dans la protéine HTT.

L’âge au début de la maladie est corrélé à la longueur des répétitions CAG mais varie selon les décennies entre les individus ayant des longueurs de répétition identiques. Des études d’association à l’échelle du génome associent la modification de la MH à la réparation de l’ADN et aux voies de santé mitochondriales.

Des études cliniques montrent des dommages élevés à l’ADN en cas de MH, même au stade pré-manifeste. La voie PARP est un nœud majeur de réparation de l’ADN influençant les maladies neurodégénératives. L’accumulation de poly adénosine diphosphate (ADP)-ribose (PAR) a été impliquée dans les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, ainsi que dans l’ataxie cérébelleuse.

Nous rapportons que les porteurs de la mutation HD ont des taux de PAR dans le liquide céphalo-rachidien inférieurs à ceux des témoins sains, à partir du stade pré-manifeste. Les neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites par la MH humaine et les fibroblastes dérivés de patients ont diminué la réponse PAR dans le contexte de dommages élevés à l’ADN.

Nous avons défini un motif de liaison au PAR dans le HTT, détecté le HTT complexé avec des protéines PARylées dans les cellules humaines pendant le stress et localisé le HTT sur les chromosomes mitotiques lors de l’inhibition de la dégradation du PAR. La liaison directe HTT PAR a été mesurée par polarisation de fluorescence et visualisée par microscopie à force atomique au niveau d’une molécule unique.

Bien que la capacité de liaison du HTT de type sauvage et du mutant ne diffère pas, la protéine HTT de type sauvage purifiée augmente l’activité de PARP1 in vitro, contrairement au HTT mutant.

Ces résultats donnent un aperçu d’un mécanisme moléculaire précoce de la MH, suggérant des cibles possibles pour la conception de thérapies préventives précoces.

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