La maladie d’Alzheimer liée à des protéines clés via l’analyse du liquide céphalo-rachidien

Résumé: En utilisant le liquide céphalo-rachidien de patients vivants, les chercheurs ont identifié des protéines spécifiques et des voies génétiques impliquées dans le développement et la progression de la maladie d’Alzheimer. Cette analyse protéomique a révélé 38 protéines susceptibles de jouer un rôle causal dans la maladie d’Alzheimer, dont 15 sont des cibles potentielles pour des médicaments.

L’étude permet de mieux comprendre comment les interactions génétiques et protéiques conduisent à la neurodégénérescence, ouvrant ainsi de nouvelles voies de développement thérapeutique. Ces résultats mettent en évidence le pouvoir des échantillons d’origine humaine pour étudier les troubles cérébraux et pourraient également bénéficier à la recherche sur d’autres affections neurologiques.

Faits clés:

• L’analyse du liquide céphalorachidien a identifié 38 protéines liées à la progression de la maladie d’Alzheimer.
• Parmi ces protéines, 15 sont des cibles potentielles pour de futurs traitements médicamenteux.
• L’étude démontre l’importance des données d’origine humaine dans la compréhension de la neurodégénérescence.

Source: WUSTL

Une multitude de gènes ont été associés au développement de la maladie d’Alzheimer. Plus précisément, la manière dont ces gènes pourraient influencer la progression de la neurodégénérescence reste une sorte de boîte noire, en partie à cause des défis liés à l’examen moléculaire détaillé du cerveau d’un patient vivant.

En utilisant le liquide céphalo-rachidien (LCR) prélevé sur des patients vivants, une équipe de chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Washington à Saint-Louis a pour la première fois lié des protéines et des gènes liés à la maladie pour identifier des voies cellulaires spécifiques responsables de la genèse et de la progression de la maladie d’Alzheimer. Étant donné que ces protéines ont été collectées à partir du LCR, elles constituent un bon indicateur de l’activité cérébrale et plusieurs d’entre elles pourraient constituer des cibles potentielles pour des thérapies.

Les résultats sont disponibles dans Génétique naturelle.

L’utilisation du LCR de patients constitue un pas en avant pour de telles études et pourrait constituer le meilleur moyen d’acquérir des échantillons pertinents permettant de cartographier la constellation de l’activité protéique, connue sous le nom de protéome, ont déclaré Carlos Cruchaga, PhD, Barbara Burton et Reuben Morriss. Professeur III de psychiatrie et directeur du Centre de neurogénomique et d’informatique de WashU Medicine.

« Notre objectif est d’identifier les gènes protecteurs et liés au risque, ainsi que le rôle causal qu’ils jouent », a déclaré Cruchaga.

« Pour ce faire, nous devons étudier les données d’origine humaine. C’est pourquoi nous avons décidé de réaliser une vaste étude protéomique du liquide céphalorachidien, car nous savons que le LCR est une bonne représentation de la pathologie de la maladie.

Cruchaga a expliqué que des enquêtes similaires reposaient sur des tissus cérébraux collectés post mortem et ne fournissaient donc que des informations sur les stades ultérieurs de la maladie d’Alzheimer. D’autres études se sont intéressées au plasma sanguin, qui n’est pas spécifique aux tissus touchés par la maladie.

Au cours des quinze dernières années de recherche sur la maladie d’Alzheimer, les scientifiques ont augmenté le nombre de régions de notre génome connues pour être associées à la maladie de 10 à près de 80. Cependant, connaître le gène ou la région d’ADN associé à la maladie n’est que la première étape.

Relier le profil protéomique d’un individu – c’est-à-dire quelles protéines sont actives et dans quelle mesure – à son code génétique permet d’établir une vision holistique des activités cellulaires du cerveau. En comparant des échantillons de LCR provenant de personnes atteintes et non de la maladie d’Alzheimer, les chercheurs ont pu identifier les voies cellulaires dysfonctionnelles.

« Parfois, dans une région de l’ADN connue pour être associée à la maladie d’Alzheimer, il existe de nombreux gènes, et nous ne savons pas lesquels de ces gènes sont à l’origine de la maladie », a déclaré Cruchaga.

« En ajoutant les protéines à l’analyse, nous pouvons déterminer le gène à l’origine de l’association, déterminer la voie moléculaire dont elles font partie, ainsi qu’identifier de nouvelles interactions protéine à protéine qui autrement ne seraient pas possibles. »

Cruchaga et ses collaborateurs ont eu accès à une riche base de données d’informations via le Knight-ADRC et le Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), basés à WashU Medicine, ainsi qu’à d’autres études par l’intermédiaire de leurs collaborateurs.

Ces études ont également pu fournir des informations génétiques et des échantillons de LCR de 3 506 individus, donneurs sains et atteints de la maladie d’Alzheimer.

L’équipe a croisé les données protéomiques des échantillons de LCR avec des études existantes qui avaient identifié des zones du génome corrélées à la maladie d’Alzheimer. À partir de ce processus, ils se sont concentrés sur 1 883 protéines sur les 6 361 de l’atlas protéomique du LCR.

Les enquêteurs ont utilisé trois analyses statistiques établies différentes qui peuvent identifier avec un degré de confiance élevé les gènes et les protéines qui font partie des voies biologiques menant à la maladie.

Grâce à cette technique, ils ont déterminé que 38 protéines sont susceptibles d’avoir des effets causals sur la progression de la maladie d’Alzheimer ; 15 d’entre elles peuvent être ciblées par des médicaments.

« La nouveauté et la force de cette analyse réside dans le fait que nous avons défini des protéines qui modifient le risque », a déclaré Cruchaga. « Alors maintenant que nous avons les étapes causales, nous pouvons déterminer où mènent ces étapes dans le cerveau. »

Les implications immédiates de cette étude pour la compréhension et le développement de traitements contre la maladie d’Alzheimer sont significatives, mais Cruchaga a déclaré qu’il pensait que la protéomique du LCR pourrait fournir un trésor d’informations sur de nombreuses affections neurologiques, allant de la maladie de Parkinson à la schizophrénie.

« C’est là la puissance de cette approche : une fois que vous disposez d’un atlas des variantes génétiques et de celui des niveaux de protéines, vous pouvez l’appliquer à n’importe quelle maladie », a-t-il déclaré.

Les protéines ne sont pas la seule clé permettant de débloquer ces conditions dans le LCR. Cruchaga étudie également le potentiel des métabolites – des substances libérées par les cellules lors de la décomposition d’autres composés dans le cadre de leurs processus de routine et que l’on retrouve également dans le LCR.

Dans un article distinct, également publié dans Génétique naturellelui et ses collaborateurs ont démontré la promesse de cette approche et ont signalé des associations entre des métabolites spécifiques et des affections telles que la maladie de Parkinson, le diabète et la démence.

Western D, Timsina J, Wang L, Wang C, Yang C, Phillips B, Wang Y, Liu M, Ali M, Beric A, Gorijala P, Kohlfeld P, Budde J, Levey AI, Morris JC, Perrin RJ, Ruiz A , Marquié M, Boada M, de Rojas I, Rutledge J, Oh H, Wilson EN, Le Guen Y, Reus LM, Tijms B, Jelle Visser P, van der Lee SJ, Pijnenburg YAL, Teunissen CE, del Campo Milan M, Alvarez I, Aguilar M, Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), Greicius MD, Pastor P, Pulford DJ, Ibanez l, Wyss-Coray T, Sung YJ, Cruchaga C.

Cruchaga a reçu le soutien de recherche de GSK et Eisai. Les bailleurs de fonds de l’étude n’ont joué aucun rôle dans la collecte, l’analyse ou l’interprétation des données ; dans la rédaction du rapport ; ou dans la décision de soumettre l’article pour publication. Cruchaga est membre du conseil consultatif de Circular Genomics et possède des actions dans cette société.

Financement: Ce travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health (NIH), R01AG044546, P01AG00399, RF1AG053303, RF1AG058501, U01AG058922, RF1AG074007, R00AG062723, P30 AG066515, NIH P30AG066444, 1, P01AG026276, l’Initiative Chan Zuckerberg, la Fondation Michael J. Fox , le ministère de la Défense W81XWH2010849, le prix Zenith Fellows Award de l’Alzheimer’s Association ZEN-22-848604, Bright Focus Foundation A2021033S.

Alzheimer Nederland WE.03-2018-05, Fondation Groupe Selfridges NR170065. GlaxoSmithKline (GSK) a fourni un financement pour soutenir les analyses effectuées dans cette étude.

Le réseau Alzheimer dominant est soutenu par U19AG032438, SG-20-690363-DIAN, ADNI U01 AG024904 Department of Defense W81XWH-12-2-0012). Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles du NIH.

Wang C, Yang C, Western D, Ali M, Wang Y, Phuah CL, Budde J, Wang L, Gorijala P, Timsina J, Ruiz A, Pastor P, Fernandez MV, Réseau Alzheimer à dominante héréditaire (DIAN), La maladie d’Alzheimer Initiative de neuroimagerie (ADNI), Panyard DJ, Engelman CD, Deming Y, Boada M, Cano A, Garcia-Gonzalez P, Neill R, Graff-Radford NR, Mori H, Lee JH, Perrin RJ, Ibanez L, Sung YJ, Cruchaga C.

Cruchaga a reçu le soutien de recherche de GSK et d’EISAI et est membre du conseil consultatif de Circular Genomics et possède des actions.

Financement: Ce travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health (NIH ; R01AG044546, P01AG003991, RF1AG053303, RF1AG058501, U01AG058922, RF1AG074007, R01/RF1AG054047, de la Chan Zuckerberg Initiative, de la Fondation Michael J. Fox, du ministère de la Défense LI-W81XWH20. 10849 , le Zenith Fellows Award de l’Alzheimer’s Association ZEN-22-848604 et une fondation anonyme.

Le recrutement et la caractérisation clinique des participants à la recherche ont été soutenus par NIH P30AG066444, P01AG03991, P01AG026276.

La collecte et le partage de données ont été soutenus par le DIAN U19AG032438 et financés par le National Institute on Aging (NIA), l’Alzheimer’s Association SG-20-690363-DIAN, la subvention ADNI NIH U01 AG024904 et le DOD ADNI W81XWH-12-2-0012.

Un soutien supplémentaire est venu du ministère espagnol des Sciences, de l’Innovation et des Universités FJC2018-036012-I, de l’Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) CD22/00125, Proyectos de Generación de Conocimiento PID2021-122473OA-I00.

Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles du NIH.

À propos de cette actualité sur la recherche sur la maladie d’Alzheimer et la génétique

Auteur: Marc Reynolds
Source: WUSTL
Contact: Mark Reynolds – WUSTL
Image: L’image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès fermé.
« L’analyse protéogénomique du liquide céphalo-rachidien humain identifie une régulation neurologiquement pertinente et implique des protéines causales dans la maladie d’Alzheimer» de Carlos Cruchaga et al. Génétique naturelle

Abstrait

L’analyse protéogénomique du liquide céphalo-rachidien humain identifie une régulation neurologiquement pertinente et implique des protéines causales dans la maladie d’Alzheimer

L’intégration de loci de traits quantitatifs (QTL) avec des études d’association à l’échelle du génome de la maladie (GWAS) s’est avérée efficace pour donner la priorité aux gènes candidats au niveau des loci associés à la maladie. La cartographie des QTL s’est concentrée sur les QTL d’expression multi-tissulaires ou les QTL de protéines plasmatiques (pQTL).

Nous avons généré un atlas pQTL du liquide céphalo-rachidien (LCR) en mesurant 6 361 protéines dans 3 506 échantillons. Nous avons identifié 3 885 associations pour 1 883 protéines, dont 2 885 nouveaux pQTL, démontrant une régulation génétique unique dans le LCR.

Nous avons identifié des régions pléiotropes enrichies en CSF sur le chromosome (chr) 3q28, près de OSTN et chr19q13.32 près APOE qui ont été enrichis pour la spécificité neuronale et le développement neurologique.

Nous avons intégré nos associations avec la maladie d’Alzheimer (MA) par le biais d’une étude d’association à l’échelle du protéome (PWAS), de colocalisation et de randomisation mendélienne et avons identifié 38 protéines causales putatives, dont 15 disposent de médicaments.

Enfin, nous avons développé un modèle de prédiction de la MA basé sur la protéomique qui surpasse les modèles basés sur la génétique.

Ces résultats seront déterminants pour mieux comprendre la biologie et identifier les protéines causales et médicamentables pour les traits cérébraux et neurologiques.