Gène lié à un trouble du mouvement avec des symptômes de type Parkinson

Les chercheurs ont découvert un nouveau trouble du mouvement à apparition précoce associé à des mutations dans le ACBD6 gène, et plusieurs symptômes sont similaires à ceux observés dans la maladie de Parkinson.

Le séquençage génétique de plus de deux douzaines de familles non apparentées a révélé des mutations pathogènes dans le gène qui étaient liées à une maladie neurodéveloppementale distincte qui présente des symptômes cognitifs progressifs et des manifestations motrices semblables à celles observées dans la maladie de Parkinson.

Cependant, même si la maladie de Parkinson apparaît généralement plus tard dans la vie, la nouvelle maladie était évidente dès l’enfance, avec une détérioration motrice et cognitive significative à l’âge adulte.

Compte tenu du chevauchement entre la maladie de Parkinson et la maladie nouvellement identifiée, les chercheurs estiment qu’une meilleure compréhension du fonctionnement de ACBD6 pourrait faire progresser la compréhension des causes génétiques et des voies cellulaires sous-jacentes à la maladie de Parkinson.

L’étude, publiée récemment dans Cerveau, a été menée par une équipe mondiale de chercheurs en collaboration avec Centogène, une entreprise spécialisée dans le diagnostic génétique des maladies rares. Il est intitulé «Bi-allélique ACBD6 les variantes conduisent à un syndrome neurodéveloppemental avec des troubles du mouvement progressifs et complexes.»

“Jusqu’à présent, les causes génétiques des troubles neurologiques sont restées largement inconnues”, a déclaré Peter Bauer, MD, directeur de la génomique chez Centogene et auteur de l’étude, dans un communiqué. communiqué de presse.

« Cette étude révolutionnaire nous a non seulement aidé à comprendre un facteur déterminant pour 45 patients, mais a également mis en lumière la voie vers un remède potentiel pour un groupe plus large de troubles neurologiques, et cela change la donne. C’est ce à quoi nous nous efforçons chaque jour », a déclaré Bauer.

Les protéines contenant un domaine de liaison à l’acyle-CoA, ou ACBD, constituent une grande famille de protéines qui ont été suggérées comme étant importantes pour le développement du cerveau. La relation précise entre ACBD6, codée par le ACBD6 gène et la maladie neurologique n’est pas connue.

Les chercheurs ont utilisé la base de données GeneMatcher

Dans l’étude, les chercheurs ont utilisé un outil appelé GeneMatcher pour se connecter avec d’autres personnes dans le monde également intéressées par le ACBD6 gène. Grâce à cette base de données et à d’autres, le réseau mondial de cliniciens et de scientifiques a finalement pu identifier 20 ACBD6 mutations dans 28 familles non apparentées dans le monde.

Ces familles étaient issues de diverses origines ethniques et géographiques, notamment d’Asie du Sud et centrale, du Moyen-Orient, d’Europe, d’Amérique du Nord et d’Amérique du Sud.

Au total, 45 personnes – 23 hommes et 22 femmes – porteuses de mutations ont été touchées par une maladie neurologique similaire. Il était prévu que les mutations pathogènes identifiées entraîneraient pour la plupart une perte de fonction du ACBD6 gène. Ils étaient également bi-alléliques, ce qui signifie qu’ils se trouvaient dans les deux exemplaires du ACBD6 gène – à la fois celui hérité de leur mère biologique et de leur père.

Les patients atteints de la maladie étaient âgés de 1 à 50 ans au moment de l’examen des données, près de la moitié (21 personnes) ayant moins de 10 ans.

Les caractéristiques dominantes communes à la plupart des patients lors du dernier suivi clinique comprenaient des retards de développement globaux modérés à sévères (100 %), des troubles du langage (98 %), des troubles du mouvement (97 %), des altérations des traits du visage (95 %). anomalies de la démarche (94 %), légères difficultés à coordonner les mouvements musculaires (ataxie cérébelleuse, 85 %) et spasticité musculaire (76 %).

La dystonie était le trouble du mouvement le plus courant

La dystonie était le trouble du mouvement le plus courant, survenant chez 94 % des patients. La dystonie, également courante dans la maladie de Parkinson, se caractérise par des contractions musculaires involontaires et un tonus musculaire anormal. Les patients ont également souvent ressenti des tremblements, ce qui est une autre caractéristique de la maladie de Parkinson.

En vieillissant, environ un tiers des patients ont développé un parkinsonisme général, caractérisé par une rigidité musculaire, des tremblements et un ralentissement des mouvements (bradykinésie) rappelant la maladie de Parkinson.

Les autres symptômes observés chez les patients comprenaient des convulsions, des caractéristiques autistiques, des changements de comportement, des troubles du sommeil et des problèmes de vessie.

Tous les patients disposant de données disponibles ont montré une détérioration de leurs capacités motrices et cognitives au fil du temps, « suggérant une évolution progressive de la maladie et une neurodégénérescence sous-jacente », ont écrit les chercheurs.

Pour en savoir plus sur cette nouvelle maladie et ses mécanismes sous-jacents – et ainsi identifier des cibles thérapeutiques possibles – les scientifiques ont développé des modèles utilisant le poisson zèbre et les grenouilles qui ont été génétiquement modifiés pour manquer de ACBD6.

Les modèles présentaient bon nombre des mêmes caractéristiques rapportées chez les patients, notamment des troubles du mouvement, des déficiences motrices progressives, des convulsions, une tête plus petite que la normale et des retards de développement.

Lors d’expériences préliminaires, les chercheurs ont commencé à découvrir un mécanisme possible par lequel une perte de ACBD6 fonction peut provoquer une maladie neurologique, qui implique un type de modification protéique appelé N-myristoylation. Ce processus biologique aide à ancrer les protéines aux membranes cellulaires et joue un rôle crucial dans diverses fonctions cellulaires.

Appel à davantage d’études et de collaborations

Les chercheurs ont déclaré que des études supplémentaires sont nécessaires pour continuer à déterminer la présentation clinique et les mécanismes sous-jacents de la maladie.

Dans l’ensemble, l’étude constitue « une prochaine étape vers des traitements avancés et des réponses qui changent la vie de ces patients, de leurs familles et de la communauté des maladies neurologiques dans son ensemble », a déclaré Aida Bertoli-Avella, PhD, responsable de l’analyse des données de recherche chez Centogene et une étude. auteur.

Les chercheurs attribuent à la nature collaborative de l’étude la capacité de faire une découverte historique.

“Cette étude renforce la valeur d’une collaboration étroite entre les laboratoires de recherche et les laboratoires de diagnostic accrédités, comme Centogene, pour trouver un diagnostic moléculaire précis pour les familles touchées par des maladies ultra-rares non diagnostiquées”, a noté Reza Maroofian, PhD, de l’University College London et responsable de l’étude. auteur principal.

“Ces collaborations sont fondamentales pour faire progresser notre compréhension des troubles génétiques et de leurs mécanismes sous-jacents”, a déclaré Maroofian.