Données démographiques des adultes pwCF avec H. grippe cultures d’expectorations
Entre 2002 et 2016, H. grippe a été isolé chez 71 des 240 (29,6 %) sujets adultes répondant aux critères d’inclusion et d’exclusion (Fig. 1). L’âge médian au moment du premier isolement dans cette cohorte d’adultes était de 23 ans (écart interquartile [IQR]: 19,8 à 30,1) dont plus de la moitié identifiée comme étant des femmes (n = 37, 52,1%) (Tableau 1). Un sujet n’a pas pu être apparié à un sujet témoin en raison de son âge extrême et a été exclu d’une analyse plus approfondie. Parmi ceux avec H. grippe crachats positifs, seulement 12 (17,1 %) répondaient aux critères d’une infection persistante. Par rapport à ceux qui ont une infection passagère et H. grippe Dans le cas des contrôles négatifs, ceux présentant une infection persistante ne présentaient aucune différence démographique significative. Les sujets infectés de manière persistante étaient plus susceptibles d’avoir un S. aureus co-infection au moment de la première H. grippe isolement (RR = 3,0 [1.4–6.5], p Co-infection à P. aeruginosa (RR = 0,27 [0.1–0.73], pH. influenzae, ont commencé un traitement par modulateur du régulateur transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR) (ivacaftor) au cours de l’étude.
Organigramme détaillant la répartition des patients en trois groupes : infectés de manière transitoire, infectés de manière persistante et témoins
Histoire naturelle, épidémiologie, caractéristiques et co-infections avec H. grippe
Nous avons d’abord cherché à caractériser H. grippe isolats par identification capsulaire, sensibilité aux antimicrobiens et co-infections au moment de la culture des crachats. Pour caractériser davantage H. grippenous avons cherché à évaluer la prévalence des souches typables chez les personnes dont les cultures d’expectorations étaient positives. Cent trente-cinq isolats (98,5 %) étaient des NTHi utilisant bexB PCR et sérotypage in silico après séquençage du produit d’amplification PCR [11]. Quatre isolats ont été bexB-positif (3 %), mais seulement deux ont été déterminés comme étant du sérotype f (1,5 %), les deux isolats restants ne possédant pas les gènes de la capsule ou du squelette du sérotype f. Même si les deux isolats du sérotype f étaient apparentés, comme déterminé par des pulsotypes similaires, ils ont été isolés chez des sujets différents (A059 et A274), à des années d’écart l’un de l’autre. Pour le sujet A059, ce fut la seule fois où ils ont isolé H. grippe alors que A274 avait un autre isolat non typable. Susceptibilité de H. grippe Les isolats de médicaments contre la FK couramment utilisés ont été évalués conformément aux lignes directrices du CLSI. La résistance aux antimicrobiens était généralement faible avec des taux de résistance de 24,51 % (62/253) pour le triméthoprime-sulfaméthoxazole (TMP/SMX), 18,29 % (45/246) pour l’ampicilline, 17,24 % (5/29) pour le céfuroxime, 8,11 % (3 /37) pour la clarithromycine, 0 % (0/241) pour la ciprofloxacine et 0 % (0/11) pour la ceftriaxone.
Pour mieux discerner les co-infections au moment de la culture des crachats, les métadonnées microbiologiques ont été examinées lorsqu’elles étaient disponibles (303 sur 306 isolats). Dans seulement une minorité de cas (n = 36, 13,8%) était H. grippe le seul organisme cultivé à partir d’expectorations à l’aide de techniques de croissance standard en laboratoire, tandis que les autres étaient polymicrobiens avec d’autres agents pathogènes classiques de la mucoviscidose. Sensible à la méthicilline S. aureus (MSSA) la co-culture dans les crachats était la plus courante (n = 202, 66,7%) suivi de P. aeruginosa (n = 71, 23,4%), B. cepacia complexe (n = 21, 7,0 %), résistant à la méthicilline S. aureus (SARM) (n = 12, 4,0%) et S. maltophilie (n = 11, 3,6 %). La biocharge médiane des expectorations, mesurée en unités formant colonies (UFC/mL d’expectorations) de H. grippe ne différait pas entre ceux récupérés en isolement ou ceux issus de co-infections (106 polymicrobien contre 106 monomicrobien, p = 0,75). P. aeruginosa co-infection au moment de la première H. grippe l’infection n’a pas été associée au développement ultérieur de maladies persistantes. H. grippe infection (RR 0,97 [0.58–1.62], p= 1,00). La charge d’expectoration (en UFC/mL) ne différait pas lors du premier isolement des H. grippe chez ceux qui ont eu une infection transitoire par rapport à ceux qui ont eu une infection persistante (106 transitoire vs 107 persistant, p = 0,11). Il n’y avait également aucune différence dans la charge d’expectorations (en UFC/mL) chez ceux qui avaient cultivé H. grippe lors d’un PEx par rapport aux visites cliniques de routine (106 contre 106, p = 0,68).
Nous avons ensuite cherché à évaluer l’histoire naturelle du transport de H. grippe à travers nos cohortes. Les 70 individus dont les crachats étaient positifs au H. grippe avait un total de 519 années de culture. Quarante-huit (68,6 %) sujets avaient H. grippe cultivées à plusieurs reprises, et 12 (17,1%) d’entre elles répondaient aux critères d’infection persistante (Fig. 1). Soixante-cinq sujets (93 %) disposaient d’au moins un isolat disponible dans la biobanque pour le pulsotypage. Les isolats des cinq sujets restants n’ont pas été trouvés dans la biobanque ou il ne restait pas suffisamment de matériel à tester. Les sujets sans isolats pulsotés ne différaient pas significativement en fonction de l’âge, du sexe ou de la fonction pulmonaire. De plus, quatre de ces sujets (80 %) ont cultivé H. grippe à une seule occasion. Sur les 137 H. grippe isolats, 94 pulsotypes uniques ont été identifiés, uniques par rapport à toutes les autres souches de notre biobanque complète (Fig. 1 supplémentaire). La durée médiane entre les dates de culture des clones partagés était de 1,21 ans (IQR 0,66 à 2,06). Trente-cinq (54 %) individus avaient un seul pulsotype, 23 (35 %) deux, 6 (9 %) trois et 1 (2 %) quatre se sont rétablis au cours des quatorze années d’étude. Parmi les personnes présentant une infection persistante par typage de souche, 5 (42 %) ont isolé un seul pulsotype, 4 (33 %) deux, 2 (17 %) trois et 1 (8 %) avaient quatre pulsotypes différents tout au long de l’étude (sujet A367). (Fig.2). En fin de compte, la plupart (n = 63/70, 90 %) les sujets ont terminé leur H. grippe infection, telle que définie par la négativité des cultures, avec une durée médiane de portage des crachats de 2,78 ans (IQR 1,30 à 4,48). Le nombre médian de cultures prélevées sur chaque sujet tout au long de l’étude était de 20 (IQR 11-34), et chaque sujet présentait une médiane de 12 % de cultures d’expectorations positives pour H. grippe (IQR 10 à 18), qui différait significativement entre les personnes présentant une infection transitoire et persistante (26,1 % contre 10,5 %, p = 0,009).
Histoire naturelle de H. grippe dans les crachats expectorés chez les personnes présentant une infection persistante. Différentes couleurs ont été utilisées pour désigner un changement de pulsotypes séquentiels pour chaque pwCF et la même couleur n’indique pas un pulsotype partagé entre pwCF. Le gris indique l’échantillon contenu H. grippe mais il n’a pas été tapé. White indique que le sujet avait un échantillon d’expectorations qui ne contenait pas H. grippe
Association de H. grippe positivité des crachats et résultats cliniques
Nous avons ensuite évalué si H. grippeleur présence était associée à des résultats cliniques indésirables, notamment des événements PEx et un déclin de la fonction pulmonaire. Aucune augmentation de la fréquence des PEx n’a été observée au moment de l’incident H. grippeinfection (élimination des sujets avec H. grippeavant l’inscription à l’étude) par rapport aux visites à la clinique précédant et suivant immédiatement l’infection incidente (14/51 PEx pendant l’infection contre 17/102 PEx en l’absence d’infection ; RR = 1,65 [0.88–3.07], p= 0,11). Cependant, quand tout H. grippeinfections (c’est-à-dire la prévalence totale) ont été évaluées, la fréquence des PEx était plus élevée pendant les périodes où H. grippea été cultivé à partir d’expectorations par rapport aux périodes où H. grippen’a pas été isolé (50/281 PEx pendant l’infection contre 62/562 PEx en l’absence d’infection ; RR = 1,61 [1.14–2.27], p= 0,006). Le risque était similaire lorsque nous incluions uniquement ceux qui avaient eu des infections avec des pulsotypes incidents, considérés comme représentant de nouvelles infections (RR = 1,62). [1.12–2.35], p =0,01). Cependant, lorsque seuls les individus qui produisaient régulièrement des crachats (définis comme ceux dont les crachats étaient produits au cours des 6 mois précédents et suivants) étaient analysés, il n’y avait aucune différence dans la fréquence des PEx dans les groupes. H. grippecohorte d’expectorations positives par rapport aux témoins (RR = 1,29 [0.82-2.00], p= 0,17). Là encore, le risque était similaire chez les producteurs réguliers d’expectorations présentant des pulsotypes incidents (RR = 1,37). [0.87–2.16], p= 0,18). Sujets avec transitoire H. grippeavait une tendance vers un risque plus élevé de PEx au moment de l’incident H. grippeinfection comme ceux avec une persistance H. grippeinfections, mais cela n’était pas significatif (33/147 PEx pour les transitoires contre 15/113 PEx pour les persistantes, RR = 1,69 [0.97–2.96], p= 0,06).
Il n’y avait aucune différence significative dans le déclin de la fonction pulmonaire (ppVEMS1 prévu) en comparant les deux années précédant la date initiale H. grippeinfection aux deux années suivantes (-2,44% [95% CI: -4.14% to -0.74%] contre -1,50% [95% CI: -2.71% to -0.29%], p= 0,32, respectivement). De plus, ceux qui souffrent de H. grippeinfections présentaient un déclin annuel de la fonction pulmonaire similaire à celui des sujets présentant des infections persistantes (-1,47 % [95% CI: -1.98% to − 0.96%] contre -1,16% [95% CI: -1.60% to -0.72%], p= 0,61). En regardant les trois cohortes, nous constatons un taux similaire de ppFEV1 baisse entre les groupes (témoin : -1,31% [95% CI: -1.71% to -0.90%]transitoire : -1,47 [95% CI: -1.98% to -0.97%] et persistant : -1,16% [95% CI: -1.60% to -0.72%], p= 0,58). Enfin, lors de l’évaluation des co-infections chroniques, nous constatons une baisse similaire chez les sujets avec et sans P. aeruginosa(-1,60% [95% CI: -5.44–0%] contre -1,2% [95% CI: -4.68–1.82%], p= 0,72) mais S. aureusa été associée à une baisse accélérée (-2,25% [95% CI: -6.52–0%] contre 0,88% [95% CI: -3.41–3.85%], p= 0,008).
En revanche, les sujets présentant des H. grippeLes infections avaient un taux d’hospitalisation annuel plus élevé dans les deux années suivant l’infection que les personnes infectées de manière persistante (0,50/an pour les infections transitoires). [CI: 0.32–0.69] contre 0,16 fois/an pour les persistants [CI: 0.04–0.28] p= 0,008). Il n’y avait pas de différence significative dans le nombre annuel moyen de jours d’antibiotiques intraveineux chez les patients ambulatoires (2,00 jours/an pour les patients transitoires). [CI: 0.20–3.80] contre 0,32 jour/an pour les persistants [CI: 0.13–0.76], p= 0,11). Par rapport aux témoins, les personnes infectées de manière persistante n’avaient aucune différence en termes d’hospitalisations (0,16 fois/an pour les personnes infectées de manière persistante). [CI: 0.04–0.28] contre 0,36 fois/an pour le contrôle [CI: 0.17–0.56] p= 0,120) et plutôt, les sujets témoins avaient plus de jours d’antibiotiques intraveineux en ambulatoire (0,32 jours/an pour les antibiotiques persistants). [CI: 0.13–0.76] contre 1,91 [CI:0.47–3.34], p= 0,047).