Des scientifiques restaurent les cellules cérébrales altérées chez les patients atteints du syndrome de Timothy : coups de feu

Cette image montre un « assembloïde » cérébral composé de deux « organoïdes » cérébraux connectés. Les scientifiques étudiant ces structures ont restauré des cellules cérébrales altérées chez des patients atteints du syndrome de Timothy.

Laboratoire Pasca, Université de Stanford

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Laboratoire Pasca, Université de Stanford

Cette image montre un « assembloïde » cérébral composé de deux « organoïdes » cérébraux connectés. Les scientifiques étudiant ces structures ont restauré des cellules cérébrales altérées chez des patients atteints du syndrome de Timothy.

Laboratoire Pasca, Université de Stanford

Les scientifiques ont trouvé un moyen de restaurer les cellules cérébrales altérées par une maladie génétique rare et potentiellement mortelle appelée Syndrome de Timothée.

Un type de drogue connu sous le nom de oligonucléotide antisens a permis à des groupes de neurones humains de se développer normalement même s’ils étaient porteurs de la mutation responsable du syndrome de Timothy, une équipe rapports dans la revue Nature.

Cette approche pourrait aider les chercheurs à développer des traitements pour d’autres maladies génétiques, notamment celles qui provoquent la schizophrénie, l’épilepsie, le TDAH et les troubles du spectre autistique.

« C’est extrêmement excitant car nous disposons désormais des outils », déclare Dr Sergiu Pascaprofesseur de psychiatrie et de sciences du comportement à l’Université de Stanford et auteur principal de l’étude.

« C’est le début d’une nouvelle ère pour bon nombre de ces maladies que nous pensions initialement incurables », déclare Dr Huda Zoghbiprofesseur au Baylor College of Medicine qui n’a pas participé à la recherche.

Mais la plupart de ces affections impliquent plusieurs gènes, pas un seul – et les scientifiques n’en savent pas encore suffisamment sur ces multiples troubles génétiques pour les traiter efficacement avec des oligonucléotides antisens, explique Zoghbi.

Aperçus d’une maladie rare

Le syndrome de Timothy a été diagnostiqué chez moins de 100 personnes dans le monde. Les enfants nés avec cette maladie souffrent souvent de problèmes cardiaques, d’autisme, d’épilepsie, de retard de développement et de déficience intellectuelle.

Mais comme le syndrome de Timothy est causé par une mutation d’un seul gène, il offre aux scientifiques un moyen d’étudier les changements qui affectent le développement du cerveau.

« Les syndromes rares qui sont très clairement définis génétiquement sont en quelque sorte des fenêtres, ou des pierres de Rosette, qui permettent de comprendre d’autres affections plus courantes », explique Pasca.

Pasca a donc passé les 15 dernières années à apprendre comment la mutation responsable du syndrome de Timothy modifie les cellules cérébrales.

Tout d’abord, lui et son équipe ont utilisé des cellules cutanées de patients atteints du syndrome de Timothy pour faire pousser des neurones dans une assiette portant la mutation. L’équipe a ensuite étudié la mutation des organoïdes cérébraux – des amas vivants de neurones humains qui s’assemblent en structures qui ressemblent à des types spécifiques de tissus cérébraux.

Ensuite, l’équipe de Pasca a créé des « assembloïdes » cérébraux, qui impliquent plusieurs organoïdes qui forment des connexions et interagissent, un peu comme le font les zones d’un cerveau en développement.

Et en 2022, l’équipe a transplanté des organoïdes humains porteurs de la mutation du syndrome de Timothy dans le cerveau de rats nouveau-nés. Cela a permis aux cellules humaines de continuer à se développer beaucoup plus longtemps que dans une boîte.

Réparer chaque cellule

Toutes ces expériences ont permis à l’équipe de Pasca d’acquérir une compréhension détaillée de la façon dont le syndrome de Timothy affecte les cellules cérébrales.

La mutation se produit sur un gène appelé CACNA1C, qui participe au contrôle du flux d’ions calcium entrant et sortant des cellules. Cette « signalisation calcique » contrôle à son tour de nombreux processus dont une cellule a besoin pour fonctionner.

Le laboratoire de Pasca a montré que les neurones porteurs de la mutation du syndrome de Timothy restaient anormalement petits et étaient moins capables d’établir des connexions. Certains neurones mutés avaient également une capacité altérée à migrer d’une zone du cerveau à une autre au cours du développement.

« Nous avons essentiellement catalogué toutes ces anomalies », explique Pasca. « Et à un moment donné, nous avons rassemblé suffisamment d’informations sur la maladie pour qu’une approche thérapeutique devienne une évidence. »

L’approche consistait à développer un nucléotide antisens, un petit morceau de matériel génétique synthétique qui modifie les protéines fabriquées par une cellule. Le nucléotide antisens du syndrome de Timothy a été conçu pour remplacer une protéine défectueuse par une version saine, neutralisant ainsi la mutation responsable du trouble.

Pour voir si le médicament antisens fonctionnait, l’équipe de Pasca a réalisé une expérience sur des rats nouveau-nés. Premièrement, ils ont transplanté des organoïdes cérébraux contenant la mutation du syndrome de Timothy dans le cortex cérébral de rats.

À mesure que les organoïdes se développaient, ils ont commencé à développer les mêmes défauts que ceux observés dans le cerveau des personnes atteintes de Timothy.

Ensuite, l’équipe a injecté le médicament antisens dans le système nerveux des rats.

« En quelques jours, vous commencez à sauver ou à restaurer tous les défauts que nous avons observés au fil des années », explique Pasca.

Les neurones des organoïdes sont devenus plus gros et ont formé davantage de connexions. Les cellules ont également migré normalement et avaient une activité électrique indiquant que le système de signalisation du calcium fonctionnait correctement.

Des rats aux humains ?

Le laboratoire de Pasca espère tester le médicament antisens chez les personnes atteintes du syndrome de Timothy au cours des prochaines années.

Il étudie également comment la signalisation calcique – le processus cellulaire affecté dans le syndrome de Timothy – peut jouer un rôle dans des affections beaucoup plus courantes, notamment la schizophrénie, le trouble bipolaire et les troubles du spectre autistique.

Pendant ce temps, les scientifiques travaillent sur des médicaments antisens pour d’autres maladies génétiques rares qui affectent le développement du cerveau. Ceux-ci inclus Syndrome d’Angelman et Syndrome de Dravet.

Un médicament antisens contre l’amyotrophie spinale, une maladie génétique qui affecte la force musculaire, a été approuvé par la Food and Drug Administration en 2016.

Toutes ces conditions sont causées par des mutations sur un seul gène. Les traitements antisens pour les affections impliquant plusieurs gènes – comme la plupart des formes d’autisme, de schizophrénie et d’épilepsie – seront probablement beaucoup plus difficiles à développer, explique Zoghbi.

Néanmoins, dit-elle, il y a désormais des raisons de croire que les scientifiques se rapprochent des stratégies permettant de traiter ces maladies.

En 1985, Zoghbi a quitté sa pratique de neurologue pédiatrique pour faire de la recherche parce que « nous ne pouvions rien offrir » aux patients atteints de maladies génétiques dévastatrices comme Syndrome de Rett et ataxie spinocérébelleuse. « Nous ne savions pas ce qui provoquait ces maladies », dit-elle.

Aujourd’hui, les scientifiques connaissent les changements génétiques responsables de centaines de maladies infantiles et commencent à développer des traitements pour certaines, notamment le syndrome de Timothy.

« C’est un rêve devenu réalité pour moi », dit Zoghbi.